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本周又有一期新的Science期刊（2018年11月2日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：重磅！揭示帕金森病中的腦細(xì)胞死亡機(jī)制
doi:10.1126/science.aat8407; doi:10.1126/science.aav3986
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員以小鼠作為研究對象，鑒定出導(dǎo)致與帕金森病相關(guān)的身體和智力退化的一連串細(xì)胞死亡事件。這一結(jié)果可能為開發(fā)阻斷帕金森病進(jìn)展的藥物提供新的靶點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease”。論文通信作者為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程學(xué)院主任Ted Dawson博士和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Valina Dawson博士。論文作者為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Tae-In Kam、Xiaobo Mao和Hyejin Park。
這項(xiàng)研究著重關(guān)注一種特定的稱為Parthanatos的“程序化（programmed）”細(xì)胞死亡通路。這種通路是神經(jīng)細(xì)胞退化的關(guān)鍵驅(qū)動因素。它不同于其他已知的程序性細(xì)胞死亡形式，比如細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡（通常由于疾病或損傷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡）。在帕金森病中，Parthanatos通路的步是在大腦神經(jīng)元中錯誤折疊蛋白的堆積。這些稱為α突觸核蛋白（alpha synuclein）的蛋白長期以來一直與帕金森病進(jìn)展有關(guān)，但是人們并不清楚它們是如何特異性地影響腦細(xì)胞的。
這些研究人員隨后測試了阻斷PARP1是否能夠拯救這些腦細(xì)胞免于死亡。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們再次將α突觸核蛋白團(tuán)塊添加到健康小鼠的腦細(xì)胞中，接著用阻斷PARP1功能的三種藥物---維利帕尼（veliparib, 別名ABT-888），魯卡帕尼（rucaparib, 別名AG-014699）和他拉唑帕尼（talazoparib, 別名BMN 673），當(dāng)前被腫瘤學(xué)家用于治療乳腺癌和卵巢癌---中的一種處理這些腦細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，利用這些藥物處理的細(xì)胞在14天內(nèi)免受死亡。
為了在活的哺乳動物中測試這一點(diǎn)，這些研究人員將α突觸核蛋白團(tuán)塊注射到正常小鼠和經(jīng)過基因改造缺乏PARP基因的小鼠的大腦中。他們發(fā)現(xiàn)，正常小鼠開始表現(xiàn)出肌肉無力，協(xié)調(diào)感缺失和運(yùn)動減少，正如在注射三個月后測試它們的握力和從一根垂直桿子上爬下來的能力中觀察到的那樣。然而，缺乏PARP的小鼠和正常小鼠接受PARP阻斷劑治療后均未表現(xiàn)出這些能力的下降。
2.Science：利用人工智能預(yù)測RNA病毒的動物宿主和傳播媒介
doi:10.1126/science.aap9072; doi:10.1126/science.aav4265
如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員設(shè)計(jì)出一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，它利用病毒基因組序列預(yù)測一系列RNA病毒的可能的自然宿主，其中RNA病毒是常見的從病毒跳躍到人類中的病毒群體。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Predicting reservoir hosts and arthropod vectors from evolutionary signatures in RNA virus genomes”。
這些研究人員研究了500多種單鏈RNA病毒的基因組，來訓(xùn)練這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以便將嵌入在病毒基因組中的模式與病毒的動物起源相匹配。這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠準(zhǔn)確地預(yù)測每種病毒來自哪個動物宿主，每種病毒是否需要吸血的動物媒介，如果需要的的話，這種動物媒介是蜱、蚊子、蠓蟲還是白蛉。
接下來，這些研究人員將這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），以及宿主和動物媒介尚不為人所知的病毒，如克里米亞-剛果出血熱（Crimean Congo Hemorrhagic Fever）病毒。
3.Science：重磅！鑒定出大腦中的姿勢細(xì)胞
doi:10.1126/science.aau2013; doi:10.1126/science.aav3819
在一項(xiàng)新的研究中，來自挪威科技大學(xué)的研究人員在大鼠大腦中分離出一組可調(diào)整大鼠姿勢的神經(jīng)細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Efficient cortical coding of 3D posture in freely behaving rats”。英國倫敦大學(xué)學(xué)院的Guifen Chen針對這項(xiàng)研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“Identifying posture cells in the brain”的觀點(diǎn)類型文章。
為了更多地了解大腦如何處理定位，這些研究人員在一只受試大鼠的周圍設(shè)置了六個攝像頭，以便觀察和記錄它在狹窄的空間中的運(yùn)動，并通過六個自由度跟蹤它的姿勢。他們還將一個硅探頭插入到受試大鼠的大腦中，以便觀察不同的大腦區(qū)域是否變得活躍。這種設(shè)置允許他們將大鼠腦部不同部位的神經(jīng)活動與某些身體姿勢（比如坐在后退上）進(jìn)行比較。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)后頂葉皮質(zhì)和額葉運(yùn)動皮層中的神經(jīng)元與姿勢的變化存在關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)性是如此密切以至于他們能夠通過簡單地觀察這兩個大腦區(qū)域中的神經(jīng)活動來預(yù)測大鼠所采取的姿勢。
4.Science：新型的四合一抗體有望幫助人類抵御多種流感病毒的感染
doi:10.1126/science.aaq0620
日前，一項(xiàng)刊登在雜志Science上的研究報(bào)告中，來自美國斯克里普斯研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種抵御流感病毒感染的新型四合一抗體策略，文章中，研究人員描述了他們?nèi)绾伍_發(fā)這種新型抗體，并將其在小鼠機(jī)體中進(jìn)行檢測。
此前研究中，研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，羊駝能夠產(chǎn)生一種特殊類型的抗體，這種抗體能夠吸附流感病毒的脆弱部分，隨后研究者將含有三種不同類型失活流感病毒的疫苗注射到受試羊駝體內(nèi)，同時(shí)這種疫苗中還含有來自另外兩種類型流感病毒的病毒表面蛋白，一旦羊駝體內(nèi)產(chǎn)生了應(yīng)對新引進(jìn)流感病毒的抗體后，研究人員就對這些抗體進(jìn)行收獲（即這種抗體可以應(yīng)對四種流感病毒）。下一步研究者對基因進(jìn)行工程化修飾，使其能夠表達(dá)特殊的蛋白，而這種蛋白由來自羊駝體內(nèi)的四種納米抗體組成，后研究者對工程化基因進(jìn)行剪接過程并且重組成為良性病毒。
為了檢測這種方法，研究者開發(fā)了一種鼻腔噴霧，其能將所攜帶的病毒送入檢測小鼠的鼻腔中，隨后研究者利用能夠感染人類的59種流感病毒來感染小鼠，結(jié)果表明，這種新型的四合一抗體能夠幫助小鼠成功抵御每一種流感病毒的感染。
5.Science：如何利用老藥沙利度胺來幫助開發(fā)新型癌癥療法？
doi:10.1126/science.aat0572
近日，一項(xiàng)刊登在雜志Science上的研究報(bào)告中，來自MIT博德研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺以及相關(guān)的藥物或能為研究人員提供一種研究起點(diǎn)來開發(fā)一類新型的抗癌化合物，這種化合物有望靶向作用擁有相同基序的大約800種轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合并協(xié)調(diào)多個基因的表達(dá)，而這通常是特殊細(xì)胞類型或組織的特殊模式；這些蛋白一旦發(fā)生錯誤將會與很多癌癥相關(guān)，但研究者們發(fā)現(xiàn)，要想將其作為藥物開發(fā)的目標(biāo)或許困難重重，這是因?yàn)?，轉(zhuǎn)錄因子常常會缺失藥物分子與其直接接觸的位點(diǎn)。
沙利度胺及其化學(xué)親屬：泊馬度胺(pomalidomide）和來那度胺（lenalidomide）都能通過征召一種名為cereblon的蛋白質(zhì)來間接攻擊其靶點(diǎn)—兩種擁有C2H2 ZF的轉(zhuǎn)錄因子：IKZF1和IKZF3，cereblon是一種稱之為E3泛素連接酶的特殊分子及其，其能為標(biāo)記特殊蛋白供細(xì)胞循環(huán)系統(tǒng)降解。當(dāng)沙利度胺及其親屬分子缺失時(shí)，cereblon就會忽略IKZF1和IKZF3；而當(dāng)其存在時(shí)，就會促進(jìn)cereblon識別這些轉(zhuǎn)錄因子并且對其進(jìn)行標(biāo)記以便處理。
人類基因組能夠編碼大約800個轉(zhuǎn)錄因子，比如IKZF1和IKZF3，其能夠忍受C2H2 ZF基序的某些突變；識別能夠幫助藥物開發(fā)的某些特殊因素或能幫助研究人員發(fā)現(xiàn)是否其它類似的轉(zhuǎn)錄因子會容易受到沙利度胺樣藥物的影響。當(dāng)沙利度胺樣的藥物存在時(shí)，研究人員就能夠確定蛋白cereblon所觀察到的的C2H2 ZF的特性，隨后其就會篩選沙利度胺、泊馬度胺和來那度胺誘發(fā)細(xì)胞模型中6572種特殊的C2H2 ZF基序變異發(fā)生降解的能力，后研究者發(fā)現(xiàn)了6種含有C2H2 ZF的蛋白質(zhì)會對這些藥物變得敏感，其中有4種此前人員并不認(rèn)為其能作為沙利度胺及其親屬化合物的作用靶點(diǎn)。
隨后研究人員對IKZF1和IKZF3進(jìn)行功能性和結(jié)構(gòu)性來更好地理解轉(zhuǎn)錄因子、cereblon及其沙利度胺之間相互作用的機(jī)制，此外，研究者還運(yùn)行了4661個突變的計(jì)算機(jī)模型來觀察是否能夠預(yù)測在藥物存在時(shí)會有其它的轉(zhuǎn)錄因子與cereblon進(jìn)行對接。研究者表示，合適修飾的沙利度胺樣藥物應(yīng)該誘導(dǎo)cereblon對特殊亞型的C2H2 ZF轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行標(biāo)記來對其重新利用。
6.Science：腸道菌群可選擇真菌表型
doi:10.1126/science.aat0537; doi:10.1126/science.aav3374
白色念珠菌等真菌在哺乳動物的腸道中發(fā)現(xiàn)到，但是人們對它們在那里所做的事情知之甚少。 Gloria Hoi Wan Tso等人通過在利用抗生素處理而缺乏腸道細(xì)菌的小鼠中連續(xù)傳代讓白色念珠菌處于進(jìn)化壓力下。這種連續(xù)傳代加速真菌突變，特別是在FLO8基因周圍，從而導(dǎo)致不能形成菌絲的低毒力表型出現(xiàn)。然而，這些表型刺激了促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而給腸道中的幾種其他的表型提供短暫的交叉保護(hù)。然而，如果這些小鼠存在完整的腸道菌群，那么僅毒性的可產(chǎn)生菌絲的表型形式持續(xù)存在。
7.Science：從結(jié)構(gòu)上揭示核小體DNA轉(zhuǎn)錄過程
doi:10.1126/science.aau9904
在真核生物中，當(dāng)RNA聚合酶II（RNAPII）對DNA上的遺傳信息進(jìn)行轉(zhuǎn)錄時(shí)，作為染色質(zhì)的基本單元，核小體由DNA和組蛋白組成，它會阻止RNAPII。Tomoya Kujirai等人利用低溫電鏡技術(shù)探究了RNAPII-核小體復(fù)合物的7種結(jié)構(gòu)，其中在這種復(fù)合物中，RNAPII停靠在核小體的四個位置上。這些對RNAPII前行的連續(xù)快照揭示出RNAPII如何逐步地將核小體中的DNA從組蛋白上剝離下來的分子機(jī)制。（生物谷 ）
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