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CFDA《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)相關(guān)問題解讀
  • 發(fā)布日期:2017-12-25      瀏覽次數(shù):931
    • 1.制定發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的背景是什么?

        細(xì)胞治療技術(shù)是目前醫(yī)學(xué)前沿重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域,它給一些人類疑難疾病的治療提供了新的希望。近年來,細(xì)胞治療領(lǐng)域不斷取得新的研究成果,細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)與評價(jià)也日益受到國內(nèi)外制藥企業(yè)及各國政府部門的高度關(guān)注。針對當(dāng)前細(xì)胞治療產(chǎn)品研究迅猛發(fā)展和日趨激烈的態(tài)勢,為更好地給相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)創(chuàng)造細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)環(huán)境并提供,我局于2015年起組織藥品審評中心著手起草細(xì)胞治療產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)原則。經(jīng)過廣泛調(diào)研國外相關(guān)指南并充分征求業(yè)界意見,藥品審評中心起草了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行),明確了該指導(dǎo)原則的范圍和定位,提出了細(xì)胞治療產(chǎn)品在藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究方面應(yīng)遵循的一般原則和基本要求。本指導(dǎo)原則的發(fā)布,旨在進(jìn)一步規(guī)范細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā),提高其安全性、有效性和質(zhì)量可控性水平,從而推動和促進(jìn)我國細(xì)胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展。

        2.本指導(dǎo)原則的適用范圍是什么?

        本指導(dǎo)原則主要適用于按照藥品進(jìn)行研發(fā)與注冊申報(bào)的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品。對于按照醫(yī)療技術(shù)或其他管理路徑研發(fā)的細(xì)胞治療技術(shù)/產(chǎn)品,應(yīng)執(zhí)行其他相應(yīng)管理規(guī)定及技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則不適用于其他部門已有明確管理規(guī)定和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞類制劑,包括輸血用的血液成分,已有規(guī)定、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植等;基于目前的相關(guān)認(rèn)識和管理現(xiàn)狀,本指導(dǎo)原則也不適用于生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

        3.細(xì)胞培養(yǎng)過程中是否可以使用人血清?

        應(yīng)盡量避免使用任何來源的血清,包括人血清,如必須使用,申請人應(yīng)提供充分的研究資料,說明在細(xì)胞培養(yǎng)過程中使用人血清的必要性。同時(shí),技術(shù)審評過程中也會結(jié)合產(chǎn)品臨床應(yīng)用的價(jià)值進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評估。在滿足人血清使用必要性的前體下,申請人需提供所使用的人血清的選擇依據(jù)、安全性研究資料以及申請人對人血清質(zhì)量的控制策略等,細(xì)胞治療產(chǎn)品中不得使用未經(jīng)過安全性驗(yàn)證的血清。隨著技術(shù)的發(fā)展與革新,鼓勵申請人積極探索更加安全、成分更加明確的血清替代物用于后續(xù)的研究與生產(chǎn)。

        4.需要進(jìn)行體外基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品,使用的基因修飾/改造物質(zhì)材料的質(zhì)量要求是什么?

        具體要求可參考基因治療產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則和文件。申請人應(yīng)對基因修飾/改造物質(zhì)材料的質(zhì)量、安全性和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性進(jìn)行充分的研究與評估,建立相應(yīng)的檢測標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)行放行檢驗(yàn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供基因修飾/改造物質(zhì)材料的設(shè)計(jì)、操作過程、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等相關(guān)研究資料。由于基因修飾/改造用物質(zhì)可能會伴隨生產(chǎn)過程成為細(xì)胞治療終產(chǎn)品的物質(zhì)組成,因此應(yīng)符合藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

        5.細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注什么?

        細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過程應(yīng)遵從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本規(guī)范和相關(guān)原則。細(xì)胞治療產(chǎn)品的每一個生產(chǎn)步驟均應(yīng)該進(jìn)行研究與驗(yàn)證,以保證工藝的合理性和穩(wěn)定性。生產(chǎn)過程中應(yīng)對全過程進(jìn)行監(jiān)控,并根據(jù)工藝特點(diǎn)設(shè)定重要工藝步驟的監(jiān)控點(diǎn),并加強(qiáng)監(jiān)控。細(xì)胞治療產(chǎn)品直接輸入人體,無法耐受病毒、細(xì)菌等滅活或去除工藝的操作處置,過程中的控制十分重要。申請人應(yīng)充分識別并控制過程中的污染風(fēng)險(xiǎn),特別是交叉污染風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)結(jié)合具體情況和研發(fā)的進(jìn)程,盡量達(dá)到封閉化、自動化的生產(chǎn)。另外,還要采取措施避免不同樣品或批次間的混淆。申請人為責(zé)任主體,應(yīng)自行評估并嚴(yán)格控制工藝過程的各種風(fēng)險(xiǎn),使每一例患者的細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)控制要求。另外,提醒申請人關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)范的相關(guān)法律法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)文件要求的更新。

       6.細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量放行檢測項(xiàng)目如何設(shè)定?是否可以參考國外已經(jīng)上市產(chǎn)品的放行檢測項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)?

        細(xì)胞治療產(chǎn)品的檢測機(jī)制建議采用中間樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)和終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)相結(jié)合的方法。中間樣品可以是生產(chǎn)過程中適宜和關(guān)鍵的控制節(jié)點(diǎn),需要考慮預(yù)留檢測完成需要的對接時(shí)間,方便取樣留存,抽取樣本量后不影響后續(xù)處理等限制因素。檢定項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)建立在產(chǎn)品質(zhì)量研究以及對生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程充分理解的基礎(chǔ)之上,同時(shí)兼顧產(chǎn)品的特性和當(dāng)下的科學(xué)認(rèn)知與共識。隨著研究的不斷深入,工藝相關(guān)信息應(yīng)逐漸獲得累積,檢驗(yàn)方法應(yīng)逐步完善,以適應(yīng)各階段的質(zhì)量控制要求,建議確證性臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量控制與商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控要求保持一致。
        產(chǎn)品放行檢測的項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)可以參考已上市品種,但是考慮到不同產(chǎn)品的原材料情況、生產(chǎn)工藝情況、過程控制和檢測方法及方法的操作控制等方面的差異,還需申請人結(jié)合自身產(chǎn)品的實(shí)際情況制訂符合產(chǎn)品特點(diǎn)的控制項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。對于不能通過生產(chǎn)過程有效控制,但對于發(fā)揮臨床療效和安全性控制必須的重要項(xiàng)目等,應(yīng)在檢測放行中進(jìn)行質(zhì)控。

       7.細(xì)胞治療產(chǎn)品放行檢測用方法是否可以采用新型的、快速的檢測方法代替?zhèn)鹘y(tǒng)的檢測方法?

        放行檢驗(yàn)用方法應(yīng)經(jīng)過研究與驗(yàn)證,特別是對于建立的新方法應(yīng)進(jìn)行全面的驗(yàn)證,對于藥典中收錄的方法應(yīng)進(jìn)行適用性的驗(yàn)證。對于有效期短和樣本量小的產(chǎn)品,在建立快速、微量的新型檢測方法同時(shí),研究者應(yīng)對新型檢驗(yàn)方法與傳統(tǒng)檢測方法進(jìn)行比較和評估,在沒有完成充分的方法學(xué)驗(yàn)證和對比研究的情況下,不能簡單替代??稍谂R床試驗(yàn)期間,對產(chǎn)品放行檢驗(yàn)時(shí)采用兩種檢驗(yàn)方法進(jìn)行相互驗(yàn)證。待積累足夠多的方法學(xué)驗(yàn)證與對比分析數(shù)據(jù)后,再考慮替換。

       8.細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評價(jià)的總體策略是什么?

        由于細(xì)胞治療類產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展迅速,產(chǎn)品具有復(fù)雜的生物學(xué)特性和臨床適應(yīng)癥,所以本原則主要是基于目前的認(rèn)知以及藥物非臨床研究評價(jià)的通用原則,提出細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究評價(jià)的一般性技術(shù)規(guī)范,涵蓋了細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究中可能涉及的研究項(xiàng)目;需研究者充分考慮產(chǎn)品特征、擬定臨床適應(yīng)癥以及已獲得安全性有效性數(shù)據(jù),具體問題具體分析,采用科學(xué)合理的評價(jià)方式確定是否進(jìn)行、何時(shí)進(jìn)行某項(xiàng)試驗(yàn),參考藥理毒理評價(jià)的一般性科學(xué)性原則,提供研究數(shù)據(jù)支持?jǐn)M定的臨床方案。
        在細(xì)胞治療產(chǎn)品的整個研發(fā)階段,建議通過溝通交流等形式以討論非臨床研究的時(shí)機(jī)和設(shè)計(jì)符合產(chǎn)品的無縫研發(fā)需求。

       9.細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究如何遵循GLP規(guī)范性?

        根據(jù)相關(guān)法規(guī)的要求,藥物非臨床安全性試驗(yàn)需要在經(jīng)過國家認(rèn)證的GLP機(jī)構(gòu)進(jìn)行。但細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究中,可能存在動物倫理或技術(shù)性問題,如從采用疾病模型的藥效學(xué)研究中獲得毒性數(shù)據(jù),或者毒理學(xué)試驗(yàn)中整合的某些終點(diǎn),如細(xì)胞分布、存活、特殊的免疫學(xué)終點(diǎn)等不能在GLP試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中完成等情況,雖然未對藥效學(xué)研究進(jìn)行GLP規(guī)范性要求,但如果其中計(jì)劃有安全性終點(diǎn)評價(jià),建議這部分研究指標(biāo)遵從GLP規(guī)范。并對于在非GLP狀況下開展的研究或檢測,應(yīng)予說明并評估非GLP條件對試驗(yàn)結(jié)果可靠性、完整性及對細(xì)胞治療產(chǎn)品總體安全性評價(jià)的影響。

        10.細(xì)胞治療產(chǎn)品如何進(jìn)行動物種屬選擇?

        細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行非臨床研究時(shí),并非非人靈長類動物,也并非必須選擇嚙齒類與非嚙齒類的非臨床研究,所選擇的動物對產(chǎn)品的生物反應(yīng)與預(yù)期人體反應(yīng)接近或相似。在進(jìn)行正式非臨床研究前,建議通過體外研究(如功能分析、免疫表型分型、形態(tài)學(xué)評價(jià))和體內(nèi)預(yù)試驗(yàn),以確定所選動物種屬與產(chǎn)品具有生物學(xué)相關(guān)性。
        考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性,也可考慮采用疾病動物模型進(jìn)行非臨床研究,同時(shí)考察相關(guān)的安全性終點(diǎn),以評價(jià)產(chǎn)品的潛在毒性。
        如果存在相關(guān)動物選擇的限制,可考慮使用動物源替代品進(jìn)行非臨床研究,尤其是對于全新靶點(diǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品,在藥效學(xué)概念驗(yàn)證過程中采用替代產(chǎn)品進(jìn)行藥效研究具有重要意義。鼓勵探索相關(guān)模型研究。

        11.細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性研究的主要考慮是什么?

        非臨床研究部分,考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品中具體細(xì)胞種類的不同、各細(xì)胞群/亞群分型的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過程對細(xì)胞的影響、基因修飾細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá)(如各種生長因子)、細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)或增強(qiáng)宿主體內(nèi)形成腫瘤的潛能、目標(biāo)人群等因素,需要評價(jià)細(xì)胞治療產(chǎn)品引起宿主細(xì)胞或細(xì)胞治療產(chǎn)品本身發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的致癌性試驗(yàn)可能不適應(yīng)于細(xì)胞治療產(chǎn)品,但目前對致瘤性評價(jià)的動物模型及其預(yù)測價(jià)值尚未達(dá)成科學(xué)共識。在本指導(dǎo)原則中采用致瘤性/致癌性描述此項(xiàng)研究,以與其他非細(xì)胞產(chǎn)品安全性試驗(yàn)項(xiàng)目名稱保持一致。

        12.如何利用已有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)?

        非臨床研究評價(jià)的目的是為了評估并管控?cái)M定臨床方案的風(fēng)險(xiǎn)以保障受試者安全,如果已有的人體數(shù)據(jù)在經(jīng)過科學(xué)地評估后,可以提示細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效性與安全性,可以保證臨床受試者安全性,則非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動物試驗(yàn)。
      對于細(xì)胞治療產(chǎn)品需要非臨床與臨床研究并重、采用研究全過程的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。臨床試驗(yàn)中建議根據(jù)已有的非臨床數(shù)據(jù)、人體數(shù)據(jù)或結(jié)合同類產(chǎn)品的相關(guān)信息制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

        13.能否接受非注冊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)?

        為更好滿足我國公眾用藥需求,推進(jìn)臨床急需新藥在我國盡早上市,根據(jù)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》等相關(guān)規(guī)定結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品注冊監(jiān)管實(shí)際情況,基于科學(xué)評價(jià)、減少重復(fù)研究、有利于患者的原則可以不同程度接受非注冊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),用于支持藥品在中國的注冊上市以及上市后安全有效性信息的更新。非注冊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可接受程度取決于臨床試驗(yàn)用樣品與申報(bào)注冊產(chǎn)品的一致性以及臨床研究數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程,數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性,以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局對臨床試驗(yàn)的核查結(jié)果等情況綜合科學(xué)評價(jià)。

        14.細(xì)胞治療產(chǎn)品如何進(jìn)行臨床研究分期設(shè)計(jì)?

        由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性,傳統(tǒng)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究分期設(shè)計(jì)不能*適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品開展臨床研究。申請人可根據(jù)擬申請產(chǎn)品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設(shè)計(jì),一般按研究進(jìn)度可分為早期臨床試驗(yàn)階段和確證性臨床試驗(yàn)階段兩部分。早期臨床試驗(yàn)階段的研究內(nèi)容原則上應(yīng)包括初步的安全性評價(jià)、藥代動力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。建議在早期臨床試驗(yàn)階段盡可能獲得較為充分的研究證據(jù)以支持后續(xù)確證性臨床試驗(yàn),必要時(shí)鼓勵與藥品審評機(jī)構(gòu)溝通交流,以確保確證性臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性,有利于研究結(jié)果的研判和擬申報(bào)產(chǎn)品的注冊上市。

       15.對于細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中受試者的選擇有哪些特殊考慮?

        由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不確定性和給藥方式復(fù)雜性,早期臨床試驗(yàn)應(yīng)充分考慮患者疾病的嚴(yán)重程度和疾病的不同階段以及現(xiàn)有治療手段,選擇不能從現(xiàn)有治療手段中獲益的受試者,并減少受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。

        16.臨床藥效學(xué)評價(jià)的必要性和評價(jià)指標(biāo)的選擇有哪些特殊考慮?

        細(xì)胞治療產(chǎn)品的復(fù)雜性和特殊性常使該類產(chǎn)品在非臨床研究和臨床研究之間存在較大的種群和個體差異,非臨床研究階段甚至可能沒有合適的體內(nèi)外疾病模型進(jìn)行藥效學(xué)評價(jià),因此在早期臨床試驗(yàn)階段初步評估產(chǎn)品有效性是十分必要的。評價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)和作用機(jī)制,選擇經(jīng)過驗(yàn)證的、可能提示潛在有效性的短期效應(yīng)或長期結(jié)局,有利于后續(xù)確證性研究的開展甚至簡化。

       17.藥代動力學(xué)研究是否是必須的?研究設(shè)計(jì)應(yīng)注意什么?

        指導(dǎo)原則中已經(jīng)明確傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究方法并不適合人的細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥代動力學(xué)研究,因此對于現(xiàn)階段無法開展藥代動力學(xué)研究的細(xì)胞治療產(chǎn)品不是必須的。但對于作用機(jī)制未知的細(xì)胞治療產(chǎn)品,明確其在人體內(nèi)的過程對于了解掌握細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效性和安全性具有潛在的重要意義,因此在現(xiàn)有技術(shù)條件下,應(yīng)盡可能開展細(xì)胞治療產(chǎn)品體內(nèi)過程研究,包括細(xì)胞的活力、增殖與分化能力、體內(nèi)的分布/遷移和相關(guān)的生物學(xué)功能。

       18.劑量探索研究設(shè)計(jì)有哪些特殊考慮?

        不同于傳統(tǒng)小分子藥物,細(xì)胞治療產(chǎn)品劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系可能較復(fù)雜。因此對于細(xì)胞治療產(chǎn)品的劑量探索研究設(shè)計(jì)具有其特殊性。在安全劑量范圍內(nèi)探索獲得*的有效劑量范圍是劑量探索研究的主要目的,是否需要確定zui大耐受劑量應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的具體情況而定。早期臨床試驗(yàn)的初始劑量設(shè)置可參考既往臨床使用經(jīng)驗(yàn),人體試驗(yàn)應(yīng)采用單次給藥方式。在保證受試者安全的基礎(chǔ)上,盡量減少受試者在無效劑量中的暴露。給藥劑量增幅的設(shè)定應(yīng)該綜合考慮臨床前數(shù)據(jù)中與劑量變化有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和活性以及現(xiàn)有的任何臨床數(shù)據(jù),可選擇指導(dǎo)原則中提到的半對數(shù)遞增方法也可自主選擇設(shè)定。應(yīng)設(shè)定足夠的給藥間隔和隨訪時(shí)間,以觀察急性和亞急性不良事件。

        19.細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性研究有哪些特殊考慮?

        由于現(xiàn)階段大多數(shù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制尚不*清晰,因此細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性監(jiān)測應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研發(fā)全過程。基于風(fēng)險(xiǎn)考慮,應(yīng)在*受試者安全性盡可能充分暴露后再逐例入組其他受試者。安全性監(jiān)測的指標(biāo)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、作用機(jī)制、研究人群、非臨床研究結(jié)果和任何相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇,并著重對產(chǎn)品的特定預(yù)期安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估和監(jiān)測。對于預(yù)期具有長期活性的產(chǎn)品,應(yīng)對患者進(jìn)行隨訪以確定治療產(chǎn)品的長期有效性及充分暴露產(chǎn)品相關(guān)的安全性問題。隨訪持續(xù)時(shí)間應(yīng)能提供初步的有效性證據(jù)和該產(chǎn)品的活性持續(xù)時(shí)間,并應(yīng)考慮該產(chǎn)品是否引起遲發(fā)型安全性問題等因素。由于部分細(xì)胞治療產(chǎn)品的高風(fēng)險(xiǎn)性,為了更好的保護(hù)受試者,建議選擇具有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控能力和經(jīng)驗(yàn)的研究者和臨床研究機(jī)構(gòu),并對參與臨床試驗(yàn)的相關(guān)工作人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)。

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