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2017年9月28日 訊 /本期為大家?guī)淼氖桥两鹕Y的疾病發(fā)生與治療手段相關(guān)的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. Neurobiol Dis：使用50多年的抗抑郁藥物竟能有效治療帕金森疾?。?/span>
doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.007
近日，一項刊登在雜志Neurobiology of Disease上的研究報告中，來自密歇根州立大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)使用了50多年的抗抑郁藥物或許能夠有效減緩帕金森疾病的癥狀。在前期概念驗證研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，用于治療抑郁癥和神經(jīng)疼痛的藥物去甲替林能夠阻斷在機體大腦中積累的異常蛋白的生長，從而抑制帕金森疾病的發(fā)生或進展。
研究者Tim Collier表示，抑郁癥是一種和帕金森疾病相關(guān)的非常常見的疾病，因此我們非常感興趣研究是否抗抑郁藥物能夠改善疾病的進展；文章中，研究人員通過觀察此前患者的數(shù)據(jù)來分析是否服用抗抑郁藥物的個體需要進行標(biāo)準(zhǔn)的帕金森疾病療法（左旋多巴治療），這種類型的療法能夠增加多巴胺的水平，多巴胺是機體中的一種天然化學(xué)成分，其能夠向神經(jīng)細胞發(fā)送信號，而在帕金森疾病患者機體中其水平會明顯下降。
同時，這種療法還能夠有效治療和帕金森疾病相關(guān)的多種癥狀，比如機體戰(zhàn)栗及肌 肉控制較差等。研究者發(fā)現(xiàn)，相比美原油進行抗抑郁藥物療法的患者而言，進行三環(huán)抗抑郁藥物治療的患者似乎在后期也并不需要進行左旋多巴治療。隨后研究者利用三環(huán)抗抑郁藥物去甲替林來在大鼠機體中進行測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其的確能夠降低大腦中所積累的異常蛋白的水平，這種名為α-突觸核蛋白的特殊蛋白當(dāng)處于聚集狀態(tài)時能夠引發(fā)大腦神經(jīng)細胞死亡，這也是疾病發(fā)生的一個明顯標(biāo)志。
研究者Lapidus說道，蛋白質(zhì)會持續(xù)移動并且改變形狀，利用檢測管模型進行研究，我們就發(fā)現(xiàn)，將去甲替林加入到α-突觸核蛋白中，這種蛋白就能夠快速移動并且改變形狀，從而就能夠有效抑制蛋白發(fā)生聚集，而這種聚集效應(yīng)受到了蛋白質(zhì)自身裝配速度的控制，闡明這些蛋白質(zhì)的聚集的分子機制或能幫助研究人員尋找可能性的藥物來治療帕金森疾病。
zui后研究者表示，本文研究中我們發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)的使用了50多年的藥物或許能夠作為一種簡單的方法來幫助治療帕金森疾病，下一步研究者將會尋求更多的資助來進行更為深入的研究，未來他們希望能夠早日進入到人類機體的臨床試驗環(huán)節(jié)。
2. 源自人誘導(dǎo)性多能干細胞的神經(jīng)元有望改善帕金森病癥狀
doi:10.1038/nature23664
doi:10.1038/s41467-017-00926-5
帕金森?。≒D）的細胞療法比以往任何時候都更接近了。在一項新的研究中，來自日本理化學(xué)研究所生命科學(xué)技術(shù)中心、京都大學(xué)和瑞典隆德大學(xué)的研究人員通過將源自人誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元移植到帕金森病模式猴子的大腦中，改善了它們的癥狀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月31日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Human ips cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model”。
美國文安德爾研究所（Van Andel Institute）神經(jīng)科學(xué)家Patrik Brundin（未參與這項研究）告訴《科學(xué)家》雜志，“這是在將基于ipsC的技術(shù)轉(zhuǎn)化為針對帕金森病的臨床細胞移植的過程中取得的重要一步。雖然沒有什么重大的驚喜，但是這是開展臨床試驗之前所必需的重要實驗。”
京都大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生Jun Takahashi和同事們利用從7名人類受試者（3人患有帕金森病，4人沒有患上這種疾?。w內(nèi)收集到的皮膚細胞或血細胞產(chǎn)生8種ipsC細胞系，并且將這些細胞系重編程為多巴胺能神經(jīng)元前體細胞（dopaminergic progenitor cells）。隨后，他們將這些重編程細胞移植到2到3歲大的雄性食蟹猴的大腦中，其中這些食蟹猴之前已接受神經(jīng)毒素MPTP處理，這種神經(jīng)毒素會殺死釋放多巴胺的神經(jīng)元，導(dǎo)致這些食蟹猴產(chǎn)生類似帕金森病的運動缺陷。
相比于溶劑注射對照組食蟹猴（vehicle-injected control），7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細胞移植的食蟹猴在至少一年內(nèi)表現(xiàn)出40%～50%的癥狀改善。這些作者們證實源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細胞在體內(nèi)產(chǎn)生多巴胺，而且產(chǎn)生的多巴胺水平大約是正常食蟹猴中的一半。這些移植細胞也產(chǎn)生神經(jīng)纖維，在實驗中存活24個月，而且不會形成畸胎瘤。
Brundin說，源自健康人和帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)元前體細胞大約同樣有效并不令人吃驚。他說，即便這些細胞攜帶著這種疾病的遺傳風(fēng)險因子，“環(huán)境危害（environmental insults）”可能也是讓這些細胞表現(xiàn)出病理跡象所必需的。
美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校神經(jīng)科學(xué)家Marina Emborg（未參與這項研究）說，“用于評估這些細胞和評估這些動物行為的成像方法組合是非常強大的。”Emborg解釋道，盡管這些結(jié)果總體上是鼓舞人心的，但是這些作者們報道了這些移植細胞在多巴胺產(chǎn)生和宿主組織的神經(jīng)分布上存在差異，因此為了提高可重復(fù)性鑒定出*的細胞系將是有必要的。
哈佛醫(yī)學(xué)院的Ole Isacson說，“下一步是細胞產(chǎn)生的基礎(chǔ)研究。”Isacson未參與這項研究，但是他領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊正在開發(fā)利用ipsC產(chǎn)生新的用于治療帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元的策略。“為了在臨床試驗中使用這些細胞，我們需要凍存它們，我們需要測試它們的安全性，而且我們必須在受控條件下制定確切的性能指標(biāo)。這些步驟要比科學(xué)發(fā)現(xiàn)花費我們更多的時間。”
這些作者們承認他們的論文存在這些問題。根據(jù)Takahashi的說法，他們正在解決這些問題以便開展下一步的研究。他在發(fā)給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“我們需要證實這些細胞的有效性和安全性，因為它們將用于臨床試驗中。我們?nèi)缃裾诶么笫蠛托∈箝_展這些實驗。”
在一項規(guī)劃的人體臨床試驗中，Takahashi團隊將使用源自健康人的ipsC，而不是源自這些受試者自己的細胞，這可能會產(chǎn)生移植物排斥的問題。但是Takahashi團隊同時也在Nature Communications期刊上發(fā)表的一項研究中提供了一種部分解決方案。在這項研究中，他們證實對供者和受者進行主要組織相容性復(fù)合體（MHC）匹配會降低猴子中的移植物排斥風(fēng)險?；谶@些結(jié)果，他們將在即將來臨的臨床試驗中對供者和受者的人MHC類型進行匹配和使用免疫抑制藥物。
Isacson說，“我們正在研究替換細胞讓退化大腦工作得更好的方法。這確實是zui 前沿的。”
3. Science：舊藥新用途！治療肺部疾病的藥物有望抵抗帕金森病
doi:10.1126/science.aaf3934
在一項新的研究中，來自美國、加拿大、德國和挪威的研究人員發(fā)現(xiàn)某些抗哮喘藥物中的化合物似乎能夠抑制參與帕金森病的一個基因（即SNCA，編碼α-突觸核蛋白）的活性，因而可能能夠被用來抵抗帕金森病。這些化合物被稱作β2腎上腺素能受體激動劑（beta-2 adrenergic agonists），主要是在通過擴張氣道治療哮喘和某些其他的肺部疾病的藥物中發(fā)現(xiàn)的。它們包括沙丁胺醇（albuterol）和奧西那林（metaproterenol）等藥物。不過，他們提醒道，他們的發(fā)現(xiàn)僅是*步，在能夠開發(fā)任何新的帕金森病療法之前，人們還需開展更多的研究。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease”。
美國加州大學(xué)圣地亞哥分校桑福德-伯納姆-普利貝斯醫(yī)學(xué)探索研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的Evan Snyder教授針對這項研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇題為“Finding a new purpose for old drugs”的觀點類型的論文。
論文通信作者、美國布萊根婦女醫(yī)院/哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家Clemens Scherzer博士說，“我們認為這是一種激動人心的開發(fā)帕金森病新療法的潛在途徑。”
很多帕金森病患者的大腦具有被稱作路易氏體（Lewy bodies）的蛋白團塊堆積物。它們主要是由α-突觸核蛋白組成的。Snyder說，科學(xué)家們并不確定這種蛋白堆積物實際上是帕金森病的原因還是僅是這種病變過程的“附帶損傷”。根據(jù)Snyder的說法，也有證據(jù)表明SNCA基因的“風(fēng)險變異體”能夠?qū)е赂映Ｒ姷呐两鹕☆愋汀?/span>
人們已正在嘗試著開發(fā)靶向α-突觸核蛋白的藥物。不過，Scherzer團隊采取了一種不同的方法。他們對1100多種化合物（從處方藥到維生素和草藥）進行篩選以便發(fā)現(xiàn)抑制SNCA基因活性的化合物。結(jié)果表明β2腎上腺素能受體激動劑是贏家。
接著，這些研究人員尋求一種挪威數(shù)據(jù)庫的幫助，這種數(shù)據(jù)庫可追蹤挪威的所有處方藥。在400多萬人當(dāng)中，Scherzer團隊鑒定出60多萬人服用了抗哮喘藥沙丁胺醇。
總體而言，相比于未服用沙丁胺醇的人，這些人在11年的時間里患上帕金森病的幾率降低了三分之一。相反之下，曾經(jīng)服用過降血壓藥物普萘洛爾（propranolol）的人患上帕金森病的風(fēng)險增加一倍。
普萘洛爾是一種β受體阻滯劑，即一類通常被用來治療高血壓和心臟病的藥物。Scherzer說，這些研究人員發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可能實際上增加SNCA基因的活性。不過，他強調(diào)到，這些發(fā)現(xiàn)并未證實抗哮喘藥物會阻止帕金森病，也未證實β受體阻滯劑會導(dǎo)致帕金森病。他說，“還需開展臨床試驗來證實存在因果關(guān)系。”
不過，Scherzer提醒到不要匆忙開展臨床試驗。他認為試著優(yōu)化β2腎上腺素能受體激動劑使得它們更加有效地抑制SNCA基因活性將會是明智的。
他也說，任何未來的研究可能要著重關(guān)注攜帶著SNCA基因變異體的帕金森病患者。這些基因變異體與這種疾病存在關(guān)聯(lián)。
4. Science：在帕金森病早期進行抗氧化劑治療有望阻止神經(jīng)退化，改善神經(jīng)元功能
doi:10.1126/science.aam9080
在一項新的研究中，來自美國、德國和盧森堡的研究人員鑒定出一種有害的導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)神經(jīng)元退化的級聯(lián)事件，并且找出干擾它的方法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。論文通信作者為美國西北大學(xué)費恩柏格醫(yī)學(xué)院的Dimitri Krainc博士。論文*作者為Krainc實驗室博士后研究員Lena Burbulla。
這項研究表明在帕金森病早期利用抗氧化劑加以干預(yù)可能會破壞這種神經(jīng)元退化周期，改善這種疾病中的神經(jīng)元功能。
這些研究人員也發(fā)現(xiàn)帕金森病模式小鼠并沒有表現(xiàn)出他們在帕金森病患者的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的相同異常，這就表明通過研究人神經(jīng)元來開發(fā)新的療法是比較重要的。
帕金森病是第二大zui為常見的神經(jīng)退行性疾病，主要是由大腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的。黑質(zhì)是大腦中的一個參與運動控制的區(qū)域。盡管人們變老時會自然地喪失多巴胺能神經(jīng)元，但是帕金森病患者喪失了更多的多巴胺能神經(jīng)元，而且剩下的細胞不再能夠彌補它們的損失。
Krainc說，理解這些神經(jīng)元如何和為何死亡是鑒定新療法的重要一步。盡管之前的研究已表明這種神經(jīng)元死亡背后的細胞機制涉及線粒體和溶酶體，但是這兩種通路如何在多巴胺能神經(jīng)元中匯聚在一起導(dǎo)致細胞死亡仍然是未知的。
利用來自帕金森病患者的人神經(jīng)元，Krainc和同事們鑒定出一種有害的線粒體和溶酶體功能異常的級聯(lián)事件，這種級聯(lián)事件是由發(fā)生氧化的多巴胺和α-突觸核蛋白（alpha-synuclein ）堆積啟動的。特別地，這項新的研究證實發(fā)生氧化的多巴胺堆積會抑制溶酶體葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一種參與帕金森病的酶。這種抑制接著會削弱溶酶體的整體功能，導(dǎo)致神經(jīng)元退化。
不過，發(fā)生氧化的多巴胺堆積并不干擾溶酶體。Krainc和他的同事們發(fā)現(xiàn)這種多巴胺也通過增加線粒體氧化應(yīng)激，破壞這些神經(jīng)元中的線粒體。這些功能障礙的線粒體導(dǎo)致發(fā)生氧化的多巴胺水平增加，從而產(chǎn)生一種惡性循環(huán)。
Krainc說，“線粒體通路和溶酶體通路是疾病產(chǎn)生中的兩種至為重要的通路。通過 將α-突觸核蛋白堆積結(jié)合在一起，這項研究將帕金森病的主要特征關(guān)聯(lián)在一起。”
一旦Krainc和他的同事們對這種有害的級聯(lián)事件進行編目分類，他們就開始尋找干擾它的方法。
Krainc說，“在我們的實驗中起作用的關(guān)鍵策略之一就是在這種級聯(lián)事件早期利用改善線粒體氧化應(yīng)激和降低發(fā)生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化劑處理多巴胺能神經(jīng)元。利用這種方法，我們發(fā)現(xiàn)我們能夠削弱或阻止人多巴胺能神經(jīng)元中發(fā)生的級聯(lián)事件下游的毒性作用。”
這種干擾發(fā)生氧化的多巴胺引發(fā)的有害級聯(lián)事件的方法可能為在未來開發(fā)新的療法提供一種靶標(biāo)。然而，鑒定出患者或者處于在神經(jīng)退化早期階段的受試者是比較困難的，這是因為神經(jīng)損傷經(jīng)常在任何癥狀出現(xiàn)之前就已發(fā)生。
因此，基因測試將對未來的診斷工作是至關(guān)重要的。Krainc說，致病基因是用于篩選的主要候選物，盡管諸如GBA1之類的風(fēng)險基因并沒有較大的說服力，但仍然是重要的標(biāo)志物。早期檢測也將依賴于腦成像技術(shù)和其他的臨床指標(biāo)。
值得關(guān)注的是，根據(jù)這項新的研究，當(dāng)與人細胞模型比較時，帕金森病模式小鼠并沒有表現(xiàn)出相同的有害的級聯(lián)事件。Krainc和他的同事們指出這是由于多巴胺代謝在不同物種之間存在差異，而且這突出強調(diào)通過研究人神經(jīng)元來發(fā)現(xiàn)用于藥物開發(fā)的新靶標(biāo)是比較重要的。
5. Brain：研究者們發(fā)現(xiàn)帕金森癥引發(fā)嗅覺功能失靈的機制
DOI: 10.1093/brain/a208
zui近，來自新西蘭的研究者們發(fā)現(xiàn)了帕金森患者嗅覺缺陷的內(nèi)在機制。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Brain》雜志上，文章作者是來自奧克蘭大學(xué)的副教授Maurice Curtis等人。
帕金森癥是一種有惡化潛力的大腦神經(jīng)退行性疾病，帕金森癥患者的癥狀包括震顫、僵硬以及運動能力下降等等。據(jù)報道，60歲以上的人群中存在帕金森癥的患者比例已經(jīng)超過了1%，但這一疾病目前仍沒有合適的療法。嗅覺的缺失是帕金森癥患者早期的癥狀之一，但這一癥狀此前往往被忽視。
研究者們比較了患者與正常人的嗅球神經(jīng)，結(jié)果顯示，帕金森癥患者的嗅球神經(jīng)功能性結(jié)構(gòu)的體積相比正常人下降了一半左右。這一下降的趨勢伴隨著細菌、病毒或環(huán)境毒素等通過鼻腔進入大腦的過程。首先受到影響的是鼻腔的結(jié)構(gòu)，隨著病情的惡化，大腦的其它部位也會逐漸受到影響。
研究者們成功地收集到了足夠的嗅球樣本進行深入分析，他們將樣本切成了數(shù)千份10微米左右的切片，并且進行了抗體標(biāo)記與染色。之后，作者將掃描之后的結(jié)果進行了3D重構(gòu)，從方便隨后的整體定量分析。
針對人類樣本中的嗅覺神經(jīng)小球十分難以研究，作者們開發(fā)出了一種新的定量參數(shù)：嗅小球整體三維體積。這一數(shù)字是所有嗅覺神經(jīng)中嗅小球的體積之和。在定義了這一參數(shù)之后，研究者們比較了正常人與帕金森患者的嗅小球體積差異，發(fā)現(xiàn)前者該參數(shù)的值相比后者下降一半以上。綜上，研究者們認為這一結(jié)果有助于對帕金森癥患者的早期診斷與治療提供新的思路。（生物谷 Bioon.com）侵刪
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