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圖片來自Science期刊。
2017年11月28日/---本周又有一期新的Science期刊（2017年11月24日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
1.Science：從結(jié)構(gòu)上揭示真核生物mRNA 3'端加工機(jī)制
doi:10.1126/science.aao6535
切割與多腺苷酸化因子（cleavage and polyadenylation factor, CPF）是一種由許多亞基組成的復(fù)雜的酶。它在基因表達(dá)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。酵母CPF具有核酸酶、聚合酶和磷酸酶活性，每種酶活性對(duì)應(yīng)一種結(jié)構(gòu)域（module）。酵母CPF的聚合酶結(jié)構(gòu)域分子量大約為200 kDa。
在一項(xiàng)新的研究中，在英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Lori Passmore博士的領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員利用低溫電鏡技術(shù)解析出酵母CPF的聚合酶結(jié)構(gòu)域的分辨率為3.5埃的結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)有助揭示人流感病毒如何破壞宿主細(xì)胞的基因表達(dá)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Architecture of eukaryotic mRNA 3′-end processing machinery”。
Passmore博士說，“幾十年來，理解完整的CPF的結(jié)構(gòu)和功能以及它是如何組裝的一直是基因表達(dá)領(lǐng)域的一個(gè)核心問題。它是一種非常重要的蛋白，但是我們?nèi)匀徊荒芾斫馑墓ぷ鳈C(jī)制。這是一種巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，這是因?yàn)楹苌儆薪Y(jié)構(gòu)從頭開始*是利用低溫電鏡數(shù)據(jù)構(gòu)建出來的。我們很高興地終于構(gòu)建出CPF的一個(gè)重要部分的*原子結(jié)構(gòu)模型。”
2.重磅！Nature和Science同日打擂臺(tái)發(fā)表新型DNA/RNA堿基編輯器，可校正點(diǎn)突變
doi:10.1126/science.aaq0180; doi:10.1126/science.aar2400
自從5年前CRISPR熱潮開始以來，科學(xué)家們就競相開發(fā)這種強(qiáng)大工具的更加全面或的版本，從而能夠極大地簡化DNA編輯。本周發(fā)表在Science期刊和Nature期刊上的兩項(xiàng)研究進(jìn)一步擴(kuò)大了CRISPR的使用范圍，開發(fā)出一種更加微妙的被稱作堿基編輯（base editing）的方法來修復(fù)遺傳物質(zhì)：一項(xiàng)研究擴(kuò)展了一種編輯DNA的策略，而另一項(xiàng)研究通過對(duì)RNA進(jìn)行堿基編輯而開辟了新的領(lǐng)域。
大量借用CRISPR工具包的堿基編輯系統(tǒng)很容易在非分裂細(xì)胞（nondividing cells）中實(shí)現(xiàn)堿基編輯。DNA具有4個(gè)核苷酸堿基：A、C、T和G，堿基編輯會(huì)將一個(gè)堿基改變?yōu)榱硪粋€(gè)堿基。在Liu的2016年那項(xiàng)研究中，他的團(tuán)隊(duì)將gRNA與一個(gè)“死的”Cas9（dCas9）融合在一起，dCas9不能夠切割整個(gè)DNA雙螺旋，但是仍然能夠在正確的位點(diǎn)上讓它解鏈。這些研究人員將酶APOBEC1附著到gRNA-dCas9上，這會(huì)觸發(fā)一系列化學(xué)反應(yīng)，zui終導(dǎo)致堿基C改變?yōu)閴A基T。DNA的堿基配對(duì)規(guī)則控制著隨后的堿基變化。這種配對(duì)規(guī)則規(guī)定一條DNA鏈上的T與另一條DNA鏈上的A配對(duì)。dCas9經(jīng)進(jìn)一步修飾后在未編輯的DNA鏈上產(chǎn)生切口，從而激活細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制，將初始與堿基C配對(duì)的堿基G轉(zhuǎn)化為與這個(gè)新產(chǎn)生的T配對(duì)的A。
這*個(gè)DNA堿基編輯器并不能夠解決與人類疾病相關(guān)的zui為常見的點(diǎn)突變（大約占一半）：在應(yīng)當(dāng)為G•C的地方存在著A•T。如今，來自Liu團(tuán)隊(duì)的這個(gè)新的編輯器能夠修復(fù)這種點(diǎn)突變。該團(tuán)隊(duì)再次將gRNA與dCas9融合在一起，但是已知沒有一種能夠?qū)轉(zhuǎn)化為G的酶。因此，他們利用來自大腸桿菌的酶TadA開出一種新型酶。這種新型酶將A轉(zhuǎn)化為一種被稱作肌苷（inosine, I）的堿基。隨后不論是一種細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，還是DNA自我復(fù)制過程，都會(huì)將I變成G。美國哈佛大學(xué)CRISPR研究員George Church說，“在這項(xiàng)研究中，重要的事情是對(duì)TadA酶進(jìn)行基因改造讓它具備某種非天然的功能。我佩服他們。”
張鋒團(tuán)隊(duì)通過將gRNA與一種不同的沒有切割活性的核酸酶dCas13和一種將RNA中的A轉(zhuǎn)化為I的天然性酶融合在一起而構(gòu)建出一種RNA堿基編輯器。與DNA中不同的是，這不會(huì)導(dǎo)致隨后的堿基變化。含I的RNA僅像那個(gè)位點(diǎn)上存在一個(gè)G那樣發(fā)揮作用。
3.兩篇Science從結(jié)構(gòu)上揭示細(xì)胞地呈遞抗原機(jī)制
doi:10.1126/science.aao6001; doi:10.1126/science.aao5154; doi:10.1126/science.aaq1398
免疫系統(tǒng)通過檢查一種分子護(hù)照來查驗(yàn)細(xì)胞的健康狀態(tài)。有時(shí)，細(xì)胞呈遞錯(cuò)誤的分子護(hù)照，這能夠?qū)е伦陨砻庖呒膊?、慢性炎癥或癌癥。來自德國法蘭克福大學(xué)的科學(xué)家們解釋了這一過程是如何發(fā)生的。
大多數(shù)細(xì)胞通過在它們的表面上呈遞它們內(nèi)部的選定組分（被稱作抗原）來給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞提供關(guān)于它們的狀況的信息。如果這些組分含有病毒組分或發(fā)生改變的細(xì)胞組分，那么受影響的細(xì)胞就會(huì)被清除。在這個(gè)過程中，抗原的選擇是至關(guān)重要的。呈遞錯(cuò)誤的抗原會(huì)導(dǎo)致健康細(xì)胞遭受免疫系統(tǒng)攻擊，從而導(dǎo)致自身免疫疾病或慢性疾病，或者患病的細(xì)胞不會(huì)被識(shí)別，從而能夠讓癌細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。
來自法蘭克福大學(xué)的Christoph Thomas博士和Robert Tampé教授如今在分子水平上解析出細(xì)胞如何將選擇抗原并將它們呈遞到它的表面上。他們的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究證實(shí)抗原經(jīng)歷的這種質(zhì)量控制確保產(chǎn)生而又有效的免疫反應(yīng)。
4. Science：揭示人類大腦進(jìn)化機(jī)制
doi:10.1126/science.aan3456
在zui近發(fā)表在《Science》雜志上的一篇文章中，研究者們通過比較人類、黑猩猩以及猴子的大腦結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)我們?nèi)祟惖拇竽X不僅在體積上占據(jù)優(yōu)勢(shì)，而且內(nèi)部也存在明顯的區(qū)別。“我們的大腦相比其它靈長類動(dòng)物要大兩倍，細(xì)胞數(shù)量也明顯多于后者，因此我們處理信息的能力遠(yuǎn)勝于我們的同類”，該文章的共同作者，神經(jīng)學(xué)家Andre M.M. Sousa說道，“不過，除此之外，我們的大腦在一些細(xì)胞間的以及功能方面也有顯著的差異”。
盡管在大小方面差異顯著，研究者們?nèi)耘f發(fā)現(xiàn)了我們?nèi)祟惻c其它靈長類動(dòng)物在大腦的16個(gè)不同區(qū)域中基因的表達(dá)相似性，甚至在前額葉皮層區(qū)域（即人類與其它靈長類動(dòng)物zui大的區(qū)別地方）也存在這一現(xiàn)象。然而，研究者們發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)域的基因表達(dá)特征則人類特異性，這一區(qū)域與運(yùn)動(dòng)調(diào)控息息相關(guān)。
此外，在進(jìn)化上zui保守的小腦區(qū)域也有明顯的差別。研究者們發(fā)現(xiàn)ZP2基因僅僅在人類的紋狀體中有表達(dá)，而這一基因與精子在卵巢中的篩選有關(guān)。
研究者們還發(fā)現(xiàn)一類叫做TH的基因，即負(fù)責(zé)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的產(chǎn)生的基因，在人類的新皮層以及紋狀體中有表達(dá)，但在黑猩猩的新皮層中則沒有這一現(xiàn)象。另外，他們還發(fā)現(xiàn)MET基因（即與自閉癥有關(guān)的基因）特意地在人類前額葉皮層中有表達(dá)。
5. Science：曹雪濤組闡述病毒感染調(diào)控的新機(jī)制
doi:10.1126/science.aao0409; doi:10.1126/science.aar2300
日前，Science雜志在線刊登了第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中國工程院院士曹雪濤研究團(tuán)隊(duì)題為“An Interferon-independent lncRNA promotes viral replication by modulating cellular metabolism”的研究論文，報(bào)道了非編碼RNA lncRNA-ACOD1通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)代謝酶GOT2調(diào)控胞內(nèi)代謝促進(jìn)病毒逃逸的新發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)為病毒感染調(diào)控機(jī)制提出了新觀點(diǎn)，也為有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標(biāo)。
在國家自然科學(xué)基金委、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新基金等資助下，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任曹雪濤院士、王品副教授與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所博士生徐俊芳等，從基因組中表達(dá)量很高但卻功能未知的非編碼RNA入手，篩選到其中一個(gè)lncRNA—lncRNA-ACOD1，在體內(nèi)外均能顯著的促進(jìn)多種病毒的復(fù)制。深入研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-ACOD1通過不依賴干擾素的一條新作用模式促進(jìn)病毒感染，表達(dá)譜檢測(cè)顯示代謝通路受到lncRNA-ACOD1的明顯調(diào)控。分子機(jī)制上，lncRNA-ACOD1在細(xì)胞漿中結(jié)合代謝中重要的氨基轉(zhuǎn)移酶GOT2，在分子構(gòu)象上靠近酶底物結(jié)合位點(diǎn)，有利于其催化反應(yīng)。體外酶活性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)LC-MS質(zhì)譜代謝物檢測(cè)證實(shí)lncRNA-ACOD1能夠促進(jìn)GOT2的代謝活性，且GOT2缺失則lncRNA-ACOD1促進(jìn)病毒復(fù)制的功能喪失，補(bǔ)充GOT2或其催化底物能夠逆轉(zhuǎn)lncRNA-ACOD1缺失造成的病毒復(fù)制減弱。這證實(shí)lncRNA-ACOD1通過促進(jìn)GOT3酶活性影響代謝，促進(jìn)了病毒復(fù)制的作用模式。
該研究揭示了病毒感染通過lncRNA調(diào)控細(xì)胞代謝的新機(jī)制，解釋了病毒調(diào)控代謝的分子機(jī)制，為臨床上研發(fā)新的抗病毒的藥物提供了潛在的研究靶標(biāo)。同時(shí)進(jìn)一步完善了病毒感染調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，提出了干擾素之外的病毒感染調(diào)控新通路，將非編RNA、代謝調(diào)控和病毒感染三者在了一起，為免疫調(diào)控機(jī)制的研究提供了新的思路。
6. Science：解析出視紫紅質(zhì)通道蛋白2的高分辨率結(jié)構(gòu)
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299
視紫紅質(zhì)通道蛋白（channelrhodopsin）是由光控制的膜通道蛋白。在它們的天然環(huán)境中，它們?cè)试S綠藻移動(dòng)作為對(duì)光線作出的響應(yīng)。它們?cè)谏窠?jīng)元中的表達(dá)允許控制神經(jīng)活動(dòng)，這種方法被稱作光遺傳學(xué)方法。Oleksandr Volkov等人描述了作為一種zui廣泛使用的光遺傳學(xué)工具的視紫紅質(zhì)通道蛋白2（ChR2）的高分辨率結(jié)構(gòu)以及它的一種具有更長的開放狀態(tài)壽命的ChR2突變體的結(jié)構(gòu)。光激活會(huì)干擾一種復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，從而打開這種膜通道蛋白。這些結(jié)構(gòu)為設(shè)計(jì)更好的光遺傳學(xué)工具提供了基礎(chǔ)。
7.Science：亞硝酸鹽氧化菌在黑暗海洋的碳固定中發(fā)揮著重要作用
doi:10.1126/science.aan8260
海洋的大部分都是黑暗的。然而，在這種遠(yuǎn)離觸發(fā)光合作用的陽光的黑暗中，大多數(shù)碳循環(huán)發(fā)生著。Maria G. Pachiadaki等人證實(shí)亞硝酸鹽氧化菌是中層海洋中溶解的無機(jī)碳的主要固定者。這些作者們對(duì)數(shù)千個(gè)海洋原核生物的擴(kuò)增基因組進(jìn)行測(cè)序。他們鑒定出30多種亞硝酸鹽氧化專性化學(xué)自養(yǎng)細(xì)菌，這些細(xì)菌不能夠運(yùn)輸碳水化合物，但是會(huì)表達(dá)亞硝酸鹽氧化還原酶。這種酶提供電子來驅(qū)動(dòng)逆向三羧酸循環(huán)（reverse tricarboxylic acid cycle）來進(jìn)行碳固定。很多這樣的基因組也提示著能夠產(chǎn)生氨和其他底物的有機(jī)體可能給產(chǎn)生亞硝酸鹽的代謝伙伴提供食物。
8.Science：十個(gè)月大的嬰兒根據(jù)行動(dòng)的成本推斷目標(biāo)的價(jià)值
doi:10.1126/science.aag2132
通過必須在兩個(gè)目標(biāo)之間作出選擇，我們通過在決定做什么之前比較需要采取的行動(dòng)的成本，評(píng)估了實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的好處。這似乎是非常簡單的，而且了解到我們也能夠?qū)⑦@種推理應(yīng)用于其他人并不令人吃驚；這就是說，我們看到一個(gè)人在選擇需要采取成本高昂的行動(dòng)的目標(biāo)后，也必須更加高度地重視這個(gè)目標(biāo)。正如Shari Liu報(bào)道的那樣，引人注目的一點(diǎn)是不會(huì)說話的兒童也能以同樣的方式進(jìn)行推理。（生物谷 Bioon.com）
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