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導(dǎo)讀：基因治療（Gene Therapy）是指將外源基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷或基因表達(dá)異常引起的疾?。▓D1）?；蛑委熂夹g(shù)創(chuàng)新和臨床試驗(yàn)在近幾年如雨后春筍般涌現(xiàn)，多項(xiàng)基因治療項(xiàng)目相繼在美國(guó)、歐盟、中國(guó)等國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市。基因治療的對(duì)象也已經(jīng)由單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病。本文簡(jiǎn)要回顧近年基因治療的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，與讀者分享。
1.發(fā)達(dá)國(guó)家和制藥*加大基因治療研發(fā)投入
美國(guó)對(duì)基因治療領(lǐng)域的資助持續(xù)增加。2014年6月，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）資助2500萬美元，用于傳染性疾病（瘧疾和流感）的基因治療研究。2015年底，美國(guó)白宮發(fā)布《美國(guó)創(chuàng)新新戰(zhàn)略》，明確把包括基因治療在內(nèi)的醫(yī)療作為未來發(fā)展戰(zhàn)略，未來10年將投入48億美元重點(diǎn)資助。
歐洲對(duì)基因治療領(lǐng)域的資助也持續(xù)增加。歐盟研究框架建立了專門基因治療資助計(jì)劃——CliniGene（2006-2011）計(jì)劃，出資6580萬歐元推動(dòng)歐洲臨床基因治療的發(fā)展。“地平線2020”是歐盟zui大的科研創(chuàng)新框架計(jì)劃，其中基因治療獲得4910萬歐元資助。2016年6月，法國(guó)政府宣布投資6.7億歐元啟動(dòng)基因組和個(gè)體化醫(yī)療項(xiàng)目，項(xiàng)目為期10年，將重點(diǎn)開展基因組學(xué)、個(gè)體化醫(yī)學(xué)、基因治療等研究。
此外，跨國(guó)的制藥*對(duì)基因治療領(lǐng)域投入了大量資金。2014年12月輝瑞（Pfizer）與美國(guó)罕見病基因治療公司Spark Therapeutics簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)B型血友病的基因治療產(chǎn)品。2015年4月，百時(shí)美施貴寶（BMS）與基因治療領(lǐng)域的——荷蘭的生物技術(shù)公司uniQure簽署了一份高達(dá)10億美元合作協(xié)議，共同開發(fā)重組腺相關(guān)病毒（AAV）表達(dá)載體的心血管基因治療藥物。2016年，百健公司宣布投資20億美元與賓夕法尼亞大學(xué)以及REGENEXBIO公司合作開發(fā)基于AAV載體的基因治療藥物。
2.基因治療研究開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化已取得重要進(jìn)展
截止到2017年4月，在Clinical Trial上登記了2463項(xiàng)基因治療臨床試驗(yàn)方案（圖2），其中進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期的基因治療臨床試驗(yàn)方案近500項(xiàng)，共有7個(gè)基因治療產(chǎn)品已經(jīng)在美國(guó)、歐盟、中國(guó)等國(guó)家上市。2012年7月，歐洲藥品管理局(EMA)在歐盟范圍內(nèi)批準(zhǔn)由uniQure公司研發(fā)的以AAV為載體的基因治療藥物Glybera上市，用于經(jīng)嚴(yán)格限制高脂肪飲食卻仍然發(fā)生嚴(yán)重或反復(fù)胰腺炎發(fā)作的脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD）患者的治療。此外，2014-2015年，Calledon、Spark Therapeutics和Bluebird Bio公司的產(chǎn)品MYDICAR、SPK-RPE65和LentiGlobin獲得FDA批準(zhǔn)上市。2016年5月，EMA批準(zhǔn)了葛蘭素史克（GSK）的藥物Strimvelis用于治療罕見病腺苷脫氨酶缺陷所致重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID），這是*上市的體外基因修飾的造血干細(xì)胞基因治療產(chǎn)品。
▲ 圖2-主要國(guó)家的基因治療臨床試驗(yàn)方案分布統(tǒng)計(jì)
2017年8至11月，基因治療領(lǐng)域迎來了4個(gè)里程碑事件。8月，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)諾華公司的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。10月，F(xiàn)DA的專家小組全票支持批準(zhǔn)Spark公司研發(fā)的AAV為載體的基因治療藥物AAV-RPE65（Luxturna），用于治療RPE65基因缺陷引起的視網(wǎng)膜疾病，該藥可以阻止患者向*失明發(fā)展，有效地改善了患者的光感和視覺；同月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Kite Pharma公司的CAR-T基因治療產(chǎn)品Yescarta上市，用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤；11月，美國(guó)Sangamo Therapeutics公司利用鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)實(shí)現(xiàn)人類歷*患者體內(nèi)基因組的編輯。
3.基因治療研發(fā)的主要發(fā)展趨勢(shì)
（1）重組腺相關(guān)病毒（AAV）載體基因治療。重組AAV源于非致病的野生型腺相關(guān)病毒，具有安全性好、宿主細(xì)胞范圍廣、免疫源性低、在體內(nèi)能長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)外源基因等特點(diǎn)，是zui有前途的基因治療載體之一。2017年11月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果：重組AAV基因治療成功延長(zhǎng)了15名身患嚴(yán)重遺傳性疾病-1型脊髓性肌萎縮癥（SMA1）患兒的生命，讓他們有機(jī)會(huì)重獲健康。此外，還有多種以AAV為載體的基因治療藥物正在開展II期或III期臨床試驗(yàn)，其治療對(duì)象幾乎都是單基因遺傳的罕見病，包括血友病A型和B型、地中海貧血、脊髓性肌萎縮癥（SMA）等。
（2）慢病毒載體（LV）基因治療。LV主要用于體外轉(zhuǎn)基因研究。LV具有可感染非分裂細(xì)胞、轉(zhuǎn)移基因片段容量較大、目的基因表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)、不易誘發(fā)宿主免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，是應(yīng)用前景比較良好的病毒載體。Strimvelis、Kymriah和Yescarta等基因治療藥物所用的載體都是LV。
（3）基因修飾的溶瘤病毒基因治療。攜帶治療基因的溶瘤皰疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒等治療惡性腫瘤發(fā)展前景良好。近年來，跨國(guó)藥企紛紛布局溶瘤病毒項(xiàng)目。安進(jìn)、輝瑞、阿斯利康等跨國(guó)藥企都參與了溶瘤病毒項(xiàng)目。如2011年，安進(jìn)公司以10億美元收購了專業(yè)的基因治療公司BioVex公司（主打產(chǎn)品為GM-CSF修飾的皰疹病毒OncoVEXGMCSF）；2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市，用于治療黑色素瘤。
（4）CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)用于基因治療。近年來，基因編輯技術(shù)迅猛發(fā)展，正在革命性地改變整個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)基因治療方法相比，基因編輯技術(shù)能在基因組水平上對(duì)DNA序列進(jìn)行改造，從而修復(fù)遺傳缺陷或者改變細(xì)胞功能，使得*治愈白血病、艾滋病和血友病等惡性疾病成為可能?；阡\指核酸酶（ZFN）基因編輯技術(shù)的兩種抗艾滋病和一種B型血友病產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)特定基因組DNA的定位更加，成本更加低廉，正在成為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的主流技術(shù)（圖3）。zui近，美國(guó)、英國(guó)、日本政府都放開了對(duì)基因修飾人胚胎的限制，開展了一系列基因編輯技術(shù)修飾胚胎，從而對(duì)先天性遺傳病進(jìn)行基因治療的研究。
▲ 圖3-使用基因剪刀（CRISPR）修改基因組DNA
4.國(guó)內(nèi)科技發(fā)展現(xiàn)狀
我國(guó)政府對(duì)基因治療等相關(guān)的基礎(chǔ)研究、目標(biāo)產(chǎn)品及關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)非常重視，“十一五”和“十二五”期間，863計(jì)劃對(duì)重大疾病的基因治療專門立項(xiàng)，參加單位包括二十多家國(guó)內(nèi)從事生物治療研究的優(yōu)勢(shì)單位，10余家國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和多家專業(yè)的公司，儲(chǔ)備了一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物治療相關(guān)技術(shù)和項(xiàng)目。同時(shí)，973計(jì)劃也資助了基因治療的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，取得了多項(xiàng)重要的研究成果，論文發(fā)表在Nature、Science及Cell等*期刊上。
我國(guó)基因治療研究及臨床試驗(yàn)與世界發(fā)達(dá)國(guó)家?guī)缀跬谄鸩?，主要以腫瘤、心血管病等重大疾病為主攻方向。我國(guó)已經(jīng)有2個(gè)基因治療產(chǎn)品上市，主要用于頭頸部的惡性腫瘤治療。此外，我國(guó)還有近20個(gè)針對(duì)惡性腫瘤、心血管疾病、遺傳性疾病的基因治療產(chǎn)品進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，其中在Clinical Trial上登記的基因治療臨床試驗(yàn)方案有70個(gè)，占亞洲基因治療臨床試驗(yàn)方案總數(shù)的46.7%（圖4）。如華中科技大學(xué)等研發(fā)的腫瘤基因治療產(chǎn)品ADV-TK對(duì)肝癌和難治復(fù)發(fā)性頭頸癌都具有顯著療效，正在開展多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。中山大學(xué)等研發(fā)的重組人內(nèi)皮抑素腺病毒注射液（E-10A）治療晚期頭頸鱗癌效果較好，目前該產(chǎn)品在中國(guó)和北美地區(qū)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，發(fā)展前景好。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的治療心肌梗塞的基因治療產(chǎn)品Ad-HGF注射液進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，與人福醫(yī)藥公司合作研發(fā)的治療肢端缺血的基因治療產(chǎn)品重組質(zhì)粒-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子注射液獲得了Ⅲ期臨床批文。成都康弘生物研發(fā)的治療頭頸部腫瘤的工程化溶瘤腺病毒基因治療制劑KH901已完成II期臨床試驗(yàn)。四川大學(xué)等研發(fā)的具有抗腫瘤血管生成的基因治療產(chǎn)品EDS01正在開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。
▲ 圖4-亞洲主要國(guó)家的基因治療臨床試驗(yàn)方案分布統(tǒng)計(jì)
此外，我國(guó)還有40多項(xiàng)重大疾病的基因治療制劑處于臨床前研究階段，上百個(gè)項(xiàng)目處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。
我國(guó)在基因編輯治療領(lǐng)域也處在世界前列。2015年4月，中山大學(xué)的黃軍就團(tuán)隊(duì)在人類胚胎細(xì)胞中進(jìn)行了基于CRISPR技術(shù)的基因編輯操作，并于2017年9月再次報(bào)道利用單堿基編輯系統(tǒng)在人類胚胎基因組修復(fù)特定類型的單堿基突變（地中海貧血癥HBB-28）。2016年，四川大學(xué)華西醫(yī)院在上開展了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)治療肺癌的臨床研究。
雖然基因治療的研究已經(jīng)取得了較顯著進(jìn)展，但仍然存在一些安全性及倫理問題，值得進(jìn)一步研究。臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照獲得批準(zhǔn)的技術(shù)規(guī)程與標(biāo)準(zhǔn)操作，重視基因治療技術(shù)的安全性，充分保障病人知情權(quán)，保護(hù)病人隱私。盡管基因治療研究還存在很多待解決的技術(shù)難題以及一些法律或倫理等方面的問題，但這并不妨礙人們對(duì)其治愈重大疾病寄予厚望。
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