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1. Cell：揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關(guān)聯(lián)
很多人把“細(xì)菌”這個(gè)單詞與骯臟和惡心的東西關(guān)聯(lián)在一起。加拿大卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院的Pere Santamaria博士并不同意這一點(diǎn)。Santamaria說(shuō)，我們體內(nèi)的細(xì)菌，即微生物組，對(duì)我們的健康產(chǎn)生各種積極的影響。“我們腸道中的細(xì)菌實(shí)際上具有很多有益的功能。它們有助我們消化，阻止病原體感染和訓(xùn)練我們的免疫系統(tǒng)如何加以應(yīng)對(duì)。”
如今，在一項(xiàng)新的研究中，Santamaria和卡明醫(yī)學(xué)院的Kathy McCoy博士及其團(tuán)隊(duì)揭示出腸道微生物組中的一種調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞和抗炎性細(xì)胞的新機(jī)制。McCoy說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)由被稱作擬桿菌（Bacteroides）的腸道細(xì)菌表達(dá)的一種蛋白快速地招募白細(xì)胞來(lái)殺死一種導(dǎo)致炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，從而阻止IBD發(fā)生。我們認(rèn)為這種機(jī)制可能有助阻止大多數(shù)人患上IBD。”
然而，這種被稱作整合酶（integrase）的蛋白招募白細(xì)胞的方法有一個(gè)缺點(diǎn)。Santamaria說(shuō)，“在一些人中，這些白細(xì)胞對(duì)導(dǎo)致IBD的細(xì)菌的存在作出過(guò)度反應(yīng)。導(dǎo)致IBD等問(wèn)題的原因不是這些細(xì)菌本身，而是這種蛋白觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的嚴(yán)重反應(yīng)。這些相同的過(guò)度活化的白細(xì)胞也是導(dǎo)致糖尿病等其他的自身免疫疾病的細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了腸道微生物組對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，并發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組變化能夠增加自身免疫疾病風(fēng)險(xiǎn)的新機(jī)制。盡管我們專門研究IBD，但是腸道中的多種蛋白可能通過(guò)類似的機(jī)制促進(jìn)其他的自身免疫疾病產(chǎn)生。”
對(duì)腸道微生物組的研究需要分離動(dòng)物模型中的單個(gè)細(xì)菌以便排除其他的環(huán)境因素。McCoy說(shuō)，“正是在無(wú)菌小鼠中開(kāi)始我們的研究合作。”在加入卡爾加里大學(xué)之前，McCoy一直在瑞士伯爾尼大學(xué)研究無(wú)菌小鼠。“Santamaria博士將他的小鼠品種送給了我，讓它們保持無(wú)菌，隨后我們能夠添加回在腸道中表達(dá)或不表達(dá)這種蛋白的單個(gè)細(xì)菌物種來(lái)研究由此產(chǎn)生的影響。”六年后，Santamaria和McCoy仍然在一起合作，并展望他們的發(fā)現(xiàn)的未來(lái)影響。
雖然有必要開(kāi)展更多的研究，但是Santamaria和McCoy樂(lè)觀地認(rèn)為利用腸道微生物組力量的新療法將會(huì)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。2017年11月在卡爾加里大學(xué)卡明醫(yī)學(xué)院新開(kāi)設(shè)的加拿大西部微生物組中心（Western Canadian Microbiome Center）無(wú)菌設(shè)施將為研究腸道細(xì)菌提供的空間。McCoy說(shuō)，“我們將能夠研究特定的腸道微生物組，而無(wú)需考慮其他的環(huán)境變量。這將有助我們推動(dòng)這項(xiàng)研究和完成很多關(guān)于腸道微生物組影響的其他研究。”
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月19日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“A Gut Microbial Mimic that Hijacks Diabetogenic Autoreactivity to Suppress Colitis”。
2. PNAS：治療自身免疫紊亂新機(jī)制
zui近，來(lái)自德國(guó)的研究者們的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)加深了我們隊(duì)自體免疫疾病機(jī)制的認(rèn)知。他們證實(shí)了程序性的細(xì)胞死亡、補(bǔ)體系統(tǒng)激活以及患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)引發(fā)的器官損傷之間的。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《PNAS》雜志上。
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）伴隨性血管炎的主要癥狀是機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊白血球，導(dǎo)致小血管炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。血管炎往往會(huì)導(dǎo)致腎臟功能衰竭，同時(shí)也會(huì)影響肺臟以及其它器官的功能。常規(guī)的治療手段是基于對(duì)免疫系統(tǒng)的壓制發(fā)揮作用，這種方法或許能夠阻斷疾病的惡化，但也具有十分明顯的副作用。
因此，該疾病的發(fā)生原因究竟如何呢？zui近，由Adrian Schreiber博士領(lǐng)導(dǎo)的研究組發(fā)現(xiàn)這一疾病的發(fā)生是由于機(jī)體白細(xì)胞的程序性死亡（細(xì)胞壞死性凋亡，necroptosis）導(dǎo)致的。
靶向自身蛋白的的抗體能夠特異性地識(shí)別白細(xì)胞表明的某些抗原分子，進(jìn)而激活壞死性凋亡以及NET的形成。NET即neutrophil extracellular traps，指的是由DNA組成的胞外復(fù)雜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。研究者們發(fā)現(xiàn)這些結(jié)構(gòu)對(duì)于補(bǔ)體系統(tǒng)的激活具有重要的作用，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。利用一系列遺傳修飾動(dòng)物模型以及藥理學(xué)模型，研究者們發(fā)現(xiàn)壞死性凋亡是嚴(yán)重血管炎發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致腎臟功能的紊亂。
“通過(guò)藥物處理特異性地抑制程序性細(xì)胞凋亡后續(xù)可以成為治療ANCA的新方法”，Schreiber博士說(shuō)道：“目前的*臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，我們對(duì)此拭目以待”。
3. Heart：自身免疫疾病會(huì)增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)！
來(lái)自德?tīng)栺R醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)院（IMIM）和IDIAP Jordi Gol的研究人員剛剛發(fā)表了一篇文章。該文章顯示，自身免疫性疾病會(huì)顯著地增加心血管以和總體死亡率。這在患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的人群中尤為明顯。此外，該研究也看到諸如克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎等炎性腸病也會(huì)增加中風(fēng)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該文章發(fā)表在本月的Heart期刊上。
這項(xiàng)研究為期6年，分析了近100萬(wàn)名年齡在35至85歲之間的無(wú)心血管病史人群。如此大的樣本足以估計(jì)被診斷患有自身免疫病人群的心血管事件發(fā)生率和死亡率。其中一些疾病相對(duì)普遍，因此它們的影響非常顯著。據(jù)估計(jì)，在西班牙有15萬(wàn)至20萬(wàn)人患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，10萬(wàn)人患有克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。
"我們想確定冠心病、卒中或總體死亡的風(fēng)險(xiǎn)在身患克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或強(qiáng)直性脊椎炎等自身免疫病的病人中是否有增加，并確定發(fā)病的病理學(xué)機(jī)制。" IMIM心血管病流行病學(xué)研究組研究人員、也是該文章的主要作者M(jìn)aríaGrau解釋說(shuō)。
研究結(jié)果表明，諸如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織的系統(tǒng)性失調(diào)與更大的心血管風(fēng)險(xiǎn)和總體風(fēng)險(xiǎn)率有關(guān)。其次是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等炎性腸病，這些病的卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。雖然過(guò)去的研究已經(jīng)表明了慢性自身免疫炎性疾病和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，但本文的大樣本和研究設(shè)計(jì)使該結(jié)果具有更廣泛的意義。
"我們相信，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡所增加的心血管問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)是因?yàn)檠装Y、代謝因素、治療和疾病相關(guān)因素的相互作用，" MaríaGrau解釋說(shuō)，"因此，開(kāi)發(fā)新工具-即自身免疫炎性疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物-來(lái)預(yù)測(cè)心血管事件，可幫助減少這些事件的發(fā)生。"
預(yù)防是關(guān)鍵
心血管疾病的一級(jí)預(yù)防是公共衛(wèi)生議程的關(guān)鍵優(yōu)先事項(xiàng)，因?yàn)樾难芗膊∈前l(fā)達(dá)國(guó)家的主要致死因素，且在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率不斷增長(zhǎng)。心血管疾病的共同基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化-一種在一個(gè)人的一輩子中所表現(xiàn)的炎性退行過(guò)程。
自身免疫病會(huì)在zui有活力的人生階段影響人們，且殺傷力非常大。早期檢測(cè)很關(guān)鍵，因?yàn)樵诩膊〕跗谟幸粋€(gè)階段是能避免對(duì)其他器官的*性損傷的。更好地理解這些情況與心血管疾病發(fā)病的關(guān)系可幫助在早期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因子的評(píng)估的管理，從而改善這些病人的長(zhǎng)期結(jié)果。
4. Cell：重磅！揭示自身免疫疾病中表位擴(kuò)散之謎
一項(xiàng)花費(fèi)了4年取得的新發(fā)現(xiàn)有潛力改變我們看待自身免疫疾病和理解免疫細(xì)胞如何和為何開(kāi)始攻擊體內(nèi)不同組織的方式。
美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的Michael Carroll博士說(shuō)，“一旦人體對(duì)它自己的組織的耐受性喪失，發(fā)生的一連串反應(yīng)就像一輛失控的火車。對(duì)人體自身的蛋白或者抗原作出的免疫反應(yīng)看起來(lái)*類似于人體對(duì)外源病原體作出的反應(yīng)。”
Carroll團(tuán)隊(duì)多年來(lái)一直在研究狼瘡模式小鼠，以便更好地理解自身免疫疾病的復(fù)雜細(xì)節(jié)。他們的發(fā)現(xiàn)揭示出缺乏控制的B細(xì)胞---能夠產(chǎn)生抗體并且對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行編程來(lái)攻擊某些抗原的免疫細(xì)胞---能夠觸發(fā)身體發(fā)起自身免疫攻擊。除此之外，B細(xì)胞的免疫靶向指令還能夠快速地?cái)U(kuò)展，從而對(duì)體內(nèi)的更多組織發(fā)起攻擊。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年8月24日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers”。
Carroll和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)zui終能夠揭示一種被稱作表位擴(kuò)散（epitope spreading）的生物學(xué)現(xiàn)象。表位擴(kuò)散指的是當(dāng)免疫系統(tǒng)開(kāi)始攻擊體內(nèi)其他部位表面上的之前未被要求摧毀的抗原。
表位擴(kuò)散是自身免疫疾病的一種特征，這是因?yàn)樗鼘?dǎo)致對(duì)體內(nèi)自身的組織發(fā)起廣泛的免疫攻擊，而理解是什么觸發(fā)它可能為開(kāi)發(fā)旨在阻止自身免疫反應(yīng)的新療法打開(kāi)大門。
論文*作者Søren Degn博士說(shuō)，“長(zhǎng)期以來(lái)的臨床觀察結(jié)果是自身免疫疾病隨著時(shí)間的推移發(fā)生進(jìn)化，對(duì)不斷擴(kuò)大的器官和組織發(fā)起攻擊，這種現(xiàn)象就被稱為‘表位擴(kuò)展’。”在患者中，這意味著臨床癥狀的擴(kuò)大，包括關(guān)節(jié)疼痛、腎臟損傷和嚴(yán)重的皮疹。但是在此之前，我們對(duì)這種過(guò)程如何發(fā)生在很大程度上仍是未知的。
多彩的免疫系統(tǒng)
為了理解是什么導(dǎo)致表位擴(kuò)散，Carroll團(tuán)隊(duì)在一種通常被稱作狼瘡的自身免疫疾病模式小鼠中采用了一種被稱作“五彩紙屑（confetti）”的技術(shù)。
Degn說(shuō)，“狼瘡被譽(yù)為‘偉大的模仿者’，這是因?yàn)檫@種疾病能夠具有如此多不同的類似于其他常見(jiàn)疾病的臨床表現(xiàn)。它是一種多器官疾病，具有多種潛在的抗原靶標(biāo)和受影響的組織，并且涉及多種‘免疫參與者’。狼瘡被認(rèn)為是一種原始的自身免疫疾病，這就是研究它是如此有趣的原因。”
通過(guò)研究小鼠，Carroll團(tuán)隊(duì)利用熒光“標(biāo)記”蛋白區(qū)分不同的B細(xì)胞，正如人體中那樣，這些B細(xì)胞是協(xié)助發(fā)起免疫反應(yīng)的細(xì)胞。當(dāng)身體識(shí)別一種抗原（外源的蛋白，或者在自身免疫疾病中，將自身的抗原視作為外源的）時(shí)，B細(xì)胞聚集在被稱作生發(fā)中心（germinal center）的細(xì)胞簇中。
論文共同作者、Carroll實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Cees van der Poel博士說(shuō)，“這就是在感冒或喉嚨痛發(fā)生時(shí)，淋巴結(jié)發(fā)生腫脹的原因。這些生發(fā)中心填充在淋巴結(jié)中，準(zhǔn)備發(fā)起免疫反擊。脾臟是生發(fā)中心形成的另一個(gè)部位。”
在這些生發(fā)中心內(nèi)，作為對(duì)被檢測(cè)到的抗原作出的反應(yīng)，B細(xì)胞產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性的抗體，這些抗體相互競(jìng)爭(zhēng)以便產(chǎn)生的抗體來(lái)完成中和這種入侵的威脅的任務(wù)。zui終，這些的攜帶著zui為有效抗體的B細(xì)胞克隆觸發(fā)免疫攻擊。然而，如果身體不正確地識(shí)別到它自己的組織表面上的一種“自身抗原”，那么這種高度有效的過(guò)程能夠造成嚴(yán)重破壞。
通過(guò)利用熒光顏色區(qū)分B細(xì)胞克隆，Carroll團(tuán)隊(duì)觀察到相同的生發(fā)中心活性在自身免疫反應(yīng)期間發(fā)生。在狼瘡模型中，這些B細(xì)胞“顏色”努力產(chǎn)生自身抗體。
van der Poel說(shuō)，“這真地是微觀世界中的自然選擇。一旦被激活，存在10種不同的顏色來(lái)代表不同的B細(xì)胞克隆。在一到兩個(gè)星期內(nèi)，這種顏色多樣性開(kāi)始發(fā)生轉(zhuǎn)變---zui終一種顏色占據(jù)主導(dǎo)地位，這代表著單個(gè)B細(xì)胞克隆勝出。”
阻斷自身免疫疾病
Carroll說(shuō)，一旦觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，“這就好比是一輛失控列車離開(kāi)車站”，而且免疫系統(tǒng)開(kāi)始攻擊體內(nèi)其他地方存在的其他的相類似的自身抗原。
Degn說(shuō)，“隨著時(shí)間的推移，初始時(shí)產(chǎn)生‘勝出的’自身抗體的B細(xì)胞開(kāi)始招募其他的B細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生附加的破壞性的自身抗體---正如一塊鵝卵石被扔進(jìn)水中，漣漪就會(huì)擴(kuò)散開(kāi)來(lái)。”
Carroll說(shuō)，“這一發(fā)現(xiàn)是令人吃驚的。它不僅告訴我們自身反應(yīng)性B細(xì)胞不僅在生發(fā)中心內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)產(chǎn)生自身抗體，而且我們也觀察到這種免疫反應(yīng)發(fā)生擴(kuò)散而攻擊體內(nèi)的其他組織，從而快速地導(dǎo)致表位擴(kuò)散。”
如今，鑒于這種模式小鼠允許這些研究人員觀察到自我耐受性喪失和自身反應(yīng)性的表位擴(kuò)散，他們將進(jìn)一步研究炎癥、免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的天然的細(xì)胞死亡/移除和細(xì)胞核內(nèi)的抗原之間的復(fù)雜相互作用如何加劇B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。
Carroll說(shuō)，就目前而言，理解生發(fā)中心內(nèi)的B細(xì)胞活性如何與表位擴(kuò)散存在關(guān)聯(lián)是向正確的方向邁進(jìn)了一大步。他們猜測(cè)一種“阻斷”生發(fā)中心的療法（作用于免疫系統(tǒng)的工作記憶）可能有朝一日被用來(lái)阻止自身免疫疾病的惡性循環(huán)。
Carroll說(shuō)，“在自身免疫反應(yīng)期間，阻斷生發(fā)中心可能潛在地阻斷這種表位擴(kuò)散過(guò)程。如果能夠短暫地阻止這種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，那么它可能允許身體重置它的免疫反應(yīng)和關(guān)閉自身免疫。”
5. PNAS：深入解讀調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能有望幫助開(kāi)發(fā)癌癥和自身免疫疾病的新型療法
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是機(jī)體免疫系統(tǒng)的交通jingcha，其能夠有效指導(dǎo)其它免疫細(xì)胞何時(shí)出動(dòng)以及何時(shí)停止行動(dòng)，闡明如何指揮調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性對(duì)于改善癌癥免疫療法以及開(kāi)發(fā)治療自身免疫疾病的新型療法具有重要的意義，比如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病。
近日，一項(xiàng)刊登在雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報(bào)告中，來(lái)自索爾克研究所的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白質(zhì)能夠控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存活和功能，相關(guān)研究或能幫助研究人員開(kāi)發(fā)多種方法來(lái)影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，zui終使得和免疫相關(guān)的療法變得更加有效。
研究者Ronald Evans表示，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞常常處于炎癥的十字路口，如果在環(huán)境中機(jī)體中含有過(guò)多的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，那么氣就會(huì)削弱免疫反應(yīng)，而如果機(jī)體中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量過(guò)少，機(jī)體就會(huì)患上慢性炎癥。目前并沒(méi)有良好的靶點(diǎn)能幫助控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而這項(xiàng)研究卻非常重要，因?yàn)槠淠軌驇椭芯空哧U明細(xì)胞代謝在這些免疫細(xì)胞功能發(fā)揮上所扮演的關(guān)鍵角色。
研究者所發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)名為L(zhǎng)kb1（肝臟激酶B1），激酶是一類能夠催化細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的酶類，此前研究者認(rèn)為，Lkb1在細(xì)胞代謝過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，但這項(xiàng)研究中，研究者并不清楚Lkb1是否能夠控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的功能。研究者Annette Atkins說(shuō)道，當(dāng)我們談?wù)摰酱x時(shí)，大部分人都會(huì)考慮到一些因素，比如我們所吃的東西，鍛煉的程度等，但這項(xiàng)研究中我們觀察了單一細(xì)胞的代謝情況，通過(guò)中和細(xì)胞制造能量的能力，研究者就能夠看到非常嚴(yán)重的自身免疫疾病。
當(dāng)前研究中，研究者利用機(jī)體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中Lkb1基因被敲除的小鼠模型進(jìn)行研究，小鼠會(huì)表現(xiàn)出多種自身免疫疾病癥狀，同時(shí)會(huì)在出生后不久死亡。后期深入研究結(jié)果表明，小鼠機(jī)體中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的正常代謝功能被打斷了，而且這些細(xì)胞中含有功能缺陷的線粒體，從而產(chǎn)生ATP的水平就會(huì)被明顯減弱。
研究者認(rèn)為，Lkb1通路對(duì)于向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞提供能量非常重要，一旦缺失該通路，調(diào)節(jié)性的T細(xì)胞就無(wú)法制造足夠的能量來(lái)保持功能。而且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還需要能量來(lái)完成自己的工作，來(lái)抑制其它種類的T細(xì)胞攻擊機(jī)體，這是研究者此前并未發(fā)現(xiàn)的一種特殊機(jī)制。
這項(xiàng)研究對(duì)于后期研究人員開(kāi)發(fā)新型癌癥免疫療法及自身免疫疾病療法具有重要的意義。在癌癥中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)被腫瘤招募來(lái)抑制其它類型T細(xì)胞發(fā)揮功能，包括殺傷性T細(xì)胞等，為了增強(qiáng)癌癥免疫療法的效果，研究人員就需要發(fā)現(xiàn)能夠阻斷Lkb1途徑的方法，而這種抑制作用所產(chǎn)生的后果就是增強(qiáng)了機(jī)體抵御其它類型T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而就能夠幫助有效破壞腫瘤。
從另外一方面來(lái)講，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的能力來(lái)抑制其它免疫細(xì)胞發(fā)揮功能還能夠抑制自身免疫反應(yīng)，而這是通過(guò)抑制這些細(xì)胞攻擊機(jī)體器官和組織來(lái)實(shí)現(xiàn)的；增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量還能夠在患者qiguanyizhi后轉(zhuǎn)移機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)。研究者表示，盡管Lkb1本身很難被靶向作用，但這項(xiàng)研究中我們?cè)谠撔盘?hào)通路下游鑒別出了能被藥物修飾改變的關(guān)鍵分子，這些藥物要么會(huì)抑制要么就會(huì)增強(qiáng)該通路的活性，后期研究人員還需要更多深入的研究來(lái)開(kāi)發(fā)出有效治療癌癥和自身免疫疾病的新型藥物。
6. Nat Immunol:病毒感染可以治療自體免疫疾病
抗體是抵抗病毒或細(xì)菌入侵機(jī)體的關(guān)鍵武器，它通過(guò)中和病原體的方式發(fā)揮作用。然而，隨著機(jī)體在針對(duì)感染產(chǎn)生更加有效的抗體的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生結(jié)合能力更加強(qiáng)的自體免疫性抗體分子，從而引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及多發(fā)性硬化等等。
zui近，來(lái)自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)院的助理教授André Ballesteros-Tato等人則針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了深入了研究。在發(fā)表在《nature immunology》雜志上的一篇文章中，Ballesteros-Tato等人利用小鼠模型研究了免疫系統(tǒng)抑制自體免疫疾病的調(diào)節(jié)機(jī)制。通過(guò)給小鼠接種流感病毒，作者發(fā)現(xiàn)小鼠免疫反應(yīng)的后期會(huì)產(chǎn)生一種特異性的免疫細(xì)胞，即T濾泡調(diào)節(jié)性細(xì)胞（TFR）。這些細(xì)胞能夠抑制自體免疫抗體的產(chǎn)生，但同時(shí)不會(huì)對(duì)抗病毒免疫反應(yīng)有任何影響。
“這項(xiàng)研究揭示了自體免疫疾病發(fā)作的機(jī)制”，Ballesteros-Tato說(shuō)道。
濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相比調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是此前了解較少的細(xì)胞類群。UAB的研究者們發(fā)現(xiàn)這兩類細(xì)胞在病毒感染過(guò)程中的作用并不相同。*，IL-2在免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)會(huì)有顯著的升高，并且能夠刺激常規(guī)Treg的增殖。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，作者發(fā)現(xiàn)這類細(xì)胞的數(shù)量在感染一星期之后達(dá)到了。然而，作者發(fā)現(xiàn)IL-2信號(hào)則會(huì)抑制TFR的表達(dá)，其中Blimp1起著關(guān)鍵的作用：Blimp1能夠抑制Bcl-6的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制TFR的表達(dá)。
當(dāng)流感病毒數(shù)量得到控制以及IL-2的水平降低之后，一些Treg細(xì)胞表面CD25（IL-2的受體）的表達(dá)量開(kāi)始下降，這些細(xì)胞Bcl-6的轉(zhuǎn)錄活性升高，進(jìn)而向TFR方向分化，并且在感染30天之后達(dá)到了。TFR細(xì)胞能夠遷移至淋巴結(jié)的濾泡中，幫助B細(xì)胞基因重排產(chǎn)生更加強(qiáng)的抗體。
在濾泡中，TFR細(xì)胞能夠抑制自體反應(yīng)性B細(xì)胞的增殖，但不會(huì)影響機(jī)體抵抗流感病毒的免疫反應(yīng)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段敲除TFR細(xì)胞或抑制其發(fā)育能夠?qū)е翨細(xì)胞的擴(kuò)增以及自體反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生。
“總之，我們的數(shù)據(jù)表明IL-2信號(hào)能夠暫時(shí)性地抑制TFR細(xì)胞的反應(yīng)，但是一旦免疫反應(yīng)得到了解決，TFR細(xì)胞則會(huì)發(fā)生分化以及遷移至濾泡中，進(jìn)而維持B細(xì)胞的耐受性。”研究者們這樣說(shuō)道。
7. Nature：“基因剪刀”—CRISPR-Cas9變“鈍“為自體免疫病研究提供新啟示
http://news.bioon.com/article/6709195.html
我們機(jī)體細(xì)胞中含有22000個(gè)基因，但對(duì)于每個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)，其常用的基因組合往往各不相同。這種基因表達(dá)與抑制的特征zui終影響了細(xì)胞類型的形成，例如腎臟、大腦、皮膚、心臟等等。
為了調(diào)控這種基因表達(dá)的特征，基因組中存在很多調(diào)控元件，它們受外界信號(hào)的影響對(duì)基因的表達(dá)“開(kāi)閉”進(jìn)行地調(diào)控。其中有一類叫“增強(qiáng)子”的元件，這段序列與基因編碼區(qū)相隔幾萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)，但仍具有增強(qiáng)基因表達(dá)的能力?；虮磉_(dá)調(diào)控的紊亂會(huì)導(dǎo)致很多疾病的發(fā)生，但由于它們的功能存在嚴(yán)格的時(shí)空特性，即僅僅在特定的條件下、特定的細(xì)胞中會(huì)發(fā)揮作用，因此往往難以研究。
如今，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)的研究者們利用修飾后的CRISPR系統(tǒng)尋找增強(qiáng)子，這一更新后的工具并不具有基因編輯能力，相反地，它能夠地定位增強(qiáng)子存在的區(qū)域。根據(jù)zui近發(fā)表在《nature》雜志上的相關(guān)結(jié)果，來(lái)自UCSF的研究者們利用這種叫做CRISPR activation （CRISPRa）的工具成功地找到了調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)育的增強(qiáng)子。這段序列對(duì)于自體免疫疾病的發(fā)生具有重要的作用。
CRISPR技術(shù)能夠使得研究者們快速地理解表達(dá)蛋白質(zhì)的基因的功能。zui常用的一項(xiàng)應(yīng)用就是將其與CAS9酶聯(lián)合使用，對(duì)特定的DNA序列進(jìn)行剪切。利用這一技術(shù)，研究者們能夠快速且地對(duì)任何基因進(jìn)行編輯，從而觀察這些改變對(duì)細(xì)胞或機(jī)體功能的影響。
然而基因占據(jù)基因組的比例不足2%，而剩余包括增強(qiáng)子在內(nèi)的98%的序列難以研究。研究者們能夠?qū)ふ彝ㄟ^(guò)蛋白質(zhì)與DNA的結(jié)合特征尋找潛在的增強(qiáng)子區(qū)域，但關(guān)于增強(qiáng)子與基因的相互作用則十分困難。此外，由于增強(qiáng)子活性存在嚴(yán)格的時(shí)空特性，因此僅僅通過(guò)CRISPR-CAS9技術(shù)切除增強(qiáng)子區(qū)域并不會(huì)起到多大幫助。
而來(lái)自USCF的Jonathan Weissman教授等人開(kāi)發(fā)出的這種叫做“CRISPRa”的技術(shù)則能夠?qū)υ鰪?qiáng)子進(jìn)行地激活。與傳統(tǒng)的CRISPR-CAS9技術(shù)不同，CRISPRa利用修飾后的Cas9酶與CRISPR聯(lián)合使用，能夠在找到特定DNA序列之后進(jìn)行靶向激活，而非切割。該技術(shù)zui早是應(yīng)用于尋找啟動(dòng)子區(qū)域，而這一次研究者們則試圖尋找增強(qiáng)子區(qū)域。
具體地，研究者們研究的是一種編碼“IL2RA”的蛋白的基因。該蛋白對(duì)于T細(xì)胞的功能具有重要的作用。IL-2RA能夠決定T細(xì)胞啟動(dòng)炎癥反應(yīng)或進(jìn)行免疫抑制。如果該基因的增強(qiáng)子區(qū)域出現(xiàn)故障，那么細(xì)胞將難以起到抑制炎癥反應(yīng)的能力，從而導(dǎo)致自體免疫疾病的發(fā)生。
通過(guò)對(duì)IL2RA上游的DNA序列進(jìn)行連續(xù)篩選，作者發(fā)現(xiàn)一段序列對(duì)于調(diào)控IL2RA的產(chǎn)生具有重要的作用，并zui終證明其為IL2RA基因的增強(qiáng)子。
研究者們希望下一步對(duì)這一技術(shù)進(jìn)行擴(kuò)展，或許能夠同時(shí)對(duì)更多的基因進(jìn)行增強(qiáng)子篩選。此外，他們還希望這一方法能夠用于研究所有類型細(xì)胞的遺傳互作情況。
8. PNAS：組織相容性復(fù)合體通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)保護(hù)機(jī)體不受I型糖尿病與其它自體免疫性疾病的影響
zui近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種保護(hù)機(jī)體抵抗自體免疫疾病，尤其是I型糖尿病的基因是通過(guò)改變腸道微生物的組成發(fā)揮功能的。小鼠水平的試驗(yàn)結(jié)果表明，發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期如果體內(nèi)的腸道微生物組受到抗生素的破壞之后，該基因保護(hù)機(jī)體免受I型糖尿病的作用會(huì)受到明顯的影響。這一發(fā)現(xiàn)再次強(qiáng)調(diào)了嬰幼兒應(yīng)盡量避免接觸抗生素的重要性。
控制機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡是十分復(fù)雜的。達(dá)到這一目標(biāo)必須同時(shí)保持對(duì)外源病原體的敏感性以及對(duì)自體分子的耐受性。如果免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地對(duì)自體發(fā)起攻擊，則會(huì)導(dǎo)致自體免疫疾病的發(fā)生。保證免疫系統(tǒng)的特異性的關(guān)鍵在于細(xì)胞表面的組織相容性復(fù)合體（MHC）。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)知道編碼這些蛋白質(zhì)的基因能夠阻止自體免疫疾病的發(fā)生，尤其是I型糖尿病。
然而，這些基因以及蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)的活性的內(nèi)在機(jī)制一直了解的不夠清楚。如今，來(lái)自哈佛大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)這些基因中至少有一種是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮其保護(hù)功能的。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《PNAS》雜志上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，盡管擁有這一基因，但小鼠如果在出生之后的一段時(shí)間內(nèi)接受抗生素處理，使其腸道內(nèi)的微生物結(jié)構(gòu)受到破壞之后，仍然會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的胰腺炎（I型糖尿病的前期癥狀）。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證明腸道微生物是自體免疫疾病以及胰腺功能的重要催化劑。腸道微生物組結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為靶向腸道微生物的抗糖尿病免疫療法提供了新的思路。（生物谷Bioon.com）
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