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熱休克蛋白gp96是細(xì)胞中表達(dá)豐度很高的一種分子伴侶蛋白，在多種新生蛋白折疊與受損蛋白降解、病毒與腫瘤抗原呈遞和T細(xì)胞活化、損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）介導(dǎo)的天然免疫、引發(fā)抗腫瘤與抗病毒T細(xì)胞免疫，以及作為宿主因子調(diào)節(jié)病毒復(fù)制、驅(qū)動炎癌轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面均發(fā)揮重要功能，該蛋白在進(jìn)化中高度保守，基因敲除鼠胚胎致死，這些都提示gp96在正常生理與病理過程中均發(fā)揮極其重要的作用。
中國科學(xué)院微生物研究所研究員孟頌東和課題組二十多年來一直堅(jiān)持研究gp96免疫學(xué)功能和生物學(xué)功能，在上形成了自己的研究特色和核心技術(shù)。通過臨床樣本質(zhì)譜分析、免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明gp96與來源于乙肝慢性感染的肝癌的多肽直接結(jié)合，發(fā)現(xiàn)gp96在乙肝病毒感染的肝癌中結(jié)合MHC I類分子限制性抗原肽，并對其結(jié)合的分子區(qū)域進(jìn)行初步闡明，gp96蛋白Ｎ端是結(jié)合多肽的部位，為了解gp96激活T細(xì)胞的免疫機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，揭示了腫瘤和病毒通過抗原呈遞的免疫放大機(jī)制，從理論上證實(shí)gp96作為通用T細(xì)胞疫苗佐劑的可行性。
針對目前疫苗佐劑和gp96免疫學(xué)功能研究中存在的關(guān)鍵科學(xué)問題，系統(tǒng)查明gp96與抗原結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及與MHC分子等抗原呈遞分子相互作用參與抗原呈遞的分子機(jī)制；通過分析gp96與病毒抗原、腫瘤抗原結(jié)合特性，發(fā)現(xiàn)一系列新型乙肝病毒和流感病毒抗原表位，發(fā)現(xiàn)gp96-抗原復(fù)合物通過抗原傳遞鏈將結(jié)合的抗原呈遞給MHC I類分子的機(jī)制，為開發(fā)新型流感、乙肝和結(jié)核疫苗提供依據(jù)，為設(shè)計(jì)光譜性流感疫苗提供理論基礎(chǔ)；發(fā)現(xiàn)組織干細(xì)胞來源的gp96通過抗原呈遞活化癌胚抗原特異性T細(xì)胞，在腫瘤免疫防治中發(fā)揮重要作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)gp96與Toll樣受體（TLR）相互作用對于T細(xì)胞活化至關(guān)重要；研究提示gp96可能選擇性活化效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），為開發(fā)新型治療紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎等自身免疫疾病提供依據(jù)。發(fā)現(xiàn)gp96在腫瘤細(xì)胞中由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向細(xì)胞膜上位移，與細(xì)胞膜上HER2、uPAR、ER-α36等多種腫瘤抗原相互作用，揭示胞膜gp96作為肝癌、乳腺癌等腫瘤新靶點(diǎn)。建立了表達(dá)與制備有免疫學(xué)活性的重組gp96蛋白的技術(shù)，通過對蛋白結(jié)構(gòu)與活性中心的分析，對其免疫學(xué)功能進(jìn)行優(yōu)化，并設(shè)計(jì)特異性抑制劑，擁有多項(xiàng)核心技術(shù)和發(fā)明。
研究成果在Lancet， Molecular Oncology， Cancer letters， International Journal of Cancer， Journal of Immunology， Journal of Virology， Scientific Reports等雜志發(fā)表論文二十多篇，獲得1項(xiàng)美國和9項(xiàng)中國發(fā)明授權(quán)，并申請國家發(fā)明10項(xiàng)。與之相關(guān)的2個候選藥物已經(jīng)開展中試生產(chǎn)、安全性評價(jià)等臨床前研究，預(yù)計(jì)在1-2年內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。(生物谷）
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