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2004年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了三名科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了“泛素介導(dǎo)的蛋白降解”這一重要生物學(xué)機(jī)制。上面這串文字雖然看似復(fù)雜，但卻很好理解：如果把蛋白比作是細(xì)胞內(nèi)的快遞包裹，“泛素”就是包裹上的特殊二維碼。當(dāng)細(xì)胞“掃”到這個(gè)二維碼，就會(huì)降解相應(yīng)的蛋白，維持細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡。
正是由于泛素化在蛋白質(zhì)平衡中的作用太過關(guān)鍵，許多研究泛素的學(xué)者往往只將注意力集中在了蛋白質(zhì)上。但來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的魏文毅教授課題組則成功跳出了思維框架的限制。他們發(fā)現(xiàn)，DNA竟也能與泛素結(jié)合，且對(duì)于DNA的修復(fù)有重要意義。這一刷新認(rèn)知的發(fā)現(xiàn)刊登在了《科學(xué)》子刊《Science Signaling》上，并得到了《科學(xué)》的特別介紹。
他們是怎么發(fā)現(xiàn)泛素還和DNA有關(guān)的呢？這還要從DNA的修復(fù)說起。我們知道，DNA存儲(chǔ)著我們的遺傳信息，一旦DNA出現(xiàn)損傷而得不到及時(shí)修復(fù)，就有可能引起癌癥等嚴(yán)重后果。目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在DNA斷裂處，會(huì)出現(xiàn)多聚泛素鏈的積聚，而缺少這些泛素則會(huì)導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)出現(xiàn)缺陷。
“然而到目前為止，泛素化被認(rèn)為只參與蛋白修飾，以調(diào)控蛋白降解，或是蛋白與蛋白的相互結(jié)合，”研究人員們?cè)谡撐睦飳懙溃?ldquo;我們好奇多聚泛素鏈能否執(zhí)行和蛋白無關(guān)的其他功能？如果能，它又是怎么起作用的？”
為了回答這些問題，研究人員們首先檢測(cè)泛素蛋白能否與DNA直接結(jié)合。一系列實(shí)驗(yàn)表明還真能！而且，研究人員們還做出了一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)：僅有一類多聚泛素鏈能與DNA結(jié)合。此類泛素鏈?zhǔn)怯少嚢彼?63（K63）相連形成的。
這就引申出了下一個(gè)問題，為啥只有這一種泛素能結(jié)合DNA？它究竟對(duì)DNA有怎樣的影響？后續(xù)研究表明，一旦K63相連的泛素鏈出現(xiàn)突變，削弱了與DNA的結(jié)合能力，DNA受損處的多聚泛素鏈水平就會(huì)下降，對(duì)DNA的修復(fù)產(chǎn)生不利影響。作者們?cè)谡撐闹兄赋?，無論是在酵母細(xì)胞，還是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞里，此類泛素鏈對(duì)于DNA的及時(shí)修復(fù)有著*的作用。
在上文中我們提到，DNA是否能得到正確修復(fù)，決定了細(xì)胞是否健康。而不少癌癥的病因，正是由于遺傳信息上出現(xiàn)了錯(cuò)誤。那么，K63相連的泛素鏈，和癌癥是否有著關(guān)聯(lián)呢？果不其然，在線上的數(shù)據(jù)庫中，研究人員們從肺癌、黑色素瘤、以及乳腺癌的患者中找到了3個(gè)泛素基因里的突變，會(huì)影響到其與DNA的結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)也表明，得到闡明的泛素功能，可能與癌癥等疾病相關(guān)。
“我們的研究強(qiáng)調(diào)了K63相連的泛素鏈的重要生理作用。與DNA相結(jié)合，它能促進(jìn)DNA的損傷修復(fù)。”研究人員們總結(jié)道。
這項(xiàng)來自華人學(xué)者的研究清楚地表明泛素能結(jié)合DNA，也刷新了我們對(duì)DNA修復(fù)的認(rèn)知。我們期待這項(xiàng)研究的成果能帶來更多疾病治療上的洞見！
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